经导管主动脉瓣置换术后卒中的研究进展

汪志雄，杨思远

主动脉瓣狭窄是一种常见的心脏瓣膜疾病，随着人口老龄化，发病率逐年上升[1]。患者早期通常无症状，出现症状后则预后较差[2]。外科手术主动脉瓣置换术（SAVR）是过去的金标准治疗，但部分患者因手术风险高或合并其他疾病而无法进行。Cribier等[3]于2002年完成了全世界第1例经导管主动脉瓣置换术（TAVR）。过去数十年间，TAVR手术数量持续增长，已发展成为有症状的严重主动脉瓣狭窄患者的有效疗法。适应症范围已扩大到外科手术中、低风险的患者[4]。而术后卒中仍是TAVR术后常见的严重并发症之一，故需采取措施来预防TAVR术后卒中的发生。

1 TAVR术后卒中

瓣膜学术研究协会对TAVR术后卒中的定义为：局灶性或全身性神经功能损伤的持续时间＞24 h；或＜24 h，在影像学检查中时发现有新的出血或梗死病灶，或神经系统病损导致患者死亡[5]。多数患者无明显卒中症状，而是通过磁共振弥散加权成像成像（DW-MRI）检测，发现有新的脑损伤病灶[6]。国外研究表明，TAVR术后致残性卒中的发生率（58%）高于非致残（26%）和短暂性脑缺血（16%）[7]。最近一项荟萃分析显示，经股动脉TAVR术后30 d卒中发生率为2.6%[8]。卒中发生率下降的原因可能得益于术者经验增加，设备体积缩减和设计改进[9]。既往发生过脑血管事件和低肾小球滤过率可以预测TAVR术后卒中的发生，TAVR术后卒中的发生与30 d死亡率显著增加有关[10]。

2 TAVR术后卒中的病因及发病机制

手术相关和患者因素均会导致TAVR术后卒中的发生。TAVR术后大多数急性卒中与脑缺血有关，出血性卒中的发生率少于5%[11]。手术相关因素与手术操作过程中，导管穿过主动脉弓时和钙化主动脉瓣，球囊主动脉瓣膜成形或支架瓣膜在主动脉环内定位和展开的过程中，产生栓子栓塞脑血管有关[12]。组织病理学研究表明，栓子的成分包括血栓、钙化、主动脉瓣、心肌组织及导管和瓣膜输送系统的异物等[13]。在TAVR瓣膜置入的操作过程中会使内皮细胞损伤，导致血小板活化和凝血途径的激活，继而形成血栓。TAVR设备诱导的亲凝状态也可能通过血小板聚集及凝血途径的激活来促进血栓形成[14]。TAVR瓣膜与原主动脉瓣膜之间的相互作用可能会导致血流动力学紊乱，易形成血栓，特别是在瓣膜-患者不匹配的情况下[15]。手术中抗凝效果欠佳也是血栓形成的潜在来源。TAVR术后卒中的发生与患者合并高血压、糖尿病，房颤、动脉粥样硬化及既往卒中病史等因素相关[16]。

3 主动脉瓣置换术后卒中的预防

随着TAVR逐渐应用于手术风险更低，更年轻化的患者群体，最大程度地减少卒中的发生，对患者的预后很重要。TAVR后卒中的预防措施主要包括术中使用脑保护装置（CPD），避免栓子到达脑部血管以及术后使用抗血小板及抗凝药物进行抗血栓治疗。

3.1 脑保护装置的应用影像学和组织病理学研究表明，TAVR后的大多数卒中源于栓塞或血栓形成[14]。脑保护装置可以减少手术过程中栓塞物质进入到脑动脉，从而降低发生脑卒中的风险。这些装置在手术开始时就被置入并定位，最大程度地覆盖主动脉弓的三个大分支入口，即头臂干、左侧颈总动脉和左侧锁骨下动脉，通过捕获或导流栓子至外周循环，防止栓子进入脑循环[17]。脑保护装置在TAVR中的作用仍存在争议，初步试验结果证明了TAVR期间使用脑保护装置的安全性和有效性。MISTRAL-C多中心随机试验，将65例TAVR患者按1:1的比例随机分为使用Claret Sentinel装置的CPD组和未使用CPD的对照组。在TAVR术后（5～7 d）DW-MRI检测的新发脑部病变，CPD组与对照组在新发脑病患者的百分比方面未明显降低（73%vs. 87%；P=0.31），但新发脑病变的体积更小（95vs. 197 mm3；P=0.171）[18]。SENTINEL US IDE研究将CLEAN-TAVI和SENTINEL-Ulm试验进行了患者水平汇总分析，主要终点是TAVR术后72 h内的卒中发生率。选取1066例患者，其中CPD组533例，未使用CPD的对照组533例。结果表明，CPD组72 h内的卒中发生率明显减少（1.88%vs. 5.44%；P=0.0028）[19]。考虑大部分TAVR患者都有卒中的潜在风险，CPD的应用非常重要，但还需更大、更长时间的随机试验的结果来证明CPD应用的安全性及有效性。

3.2 抗血栓药物的应用抗血栓药物的应用是预防TAVR术后卒中的主要措施。目前，TAVR后的最佳抗血栓策略仍存在争议。欧洲心脏病学会指南推荐在TAVR术后3～6个月内使用双重抗血小板治疗（DATP），3～6个月后对于无须抗凝治疗的患者，可长期使用单抗血小板治疗（SATP）[20]。ARTE随机对照试验，比较TAVR治疗的患者接受双重抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）与单抗血小板SAPT（阿司匹林）的治疗结果。DAPT组与SAPT组在3个月脑卒中的发生率上差异无统计学意义（2.7%vs. 0.9%；P=0.31），所有卒中均发生在TAVR术后30 d内。DAPT组重大或威胁生命的出血事件发生率较高（10.8%vs. 3.6%；P=0.038）。该试验的结果表明，TAVR后使用SAPT在出血方面比DAPT更安全[21]。Hu等[22]荟萃分析比较DAPT与SAPT在TAVR术后的治疗结果，共纳入1445例患者，DAPT组794例，接受阿司匹林加氯吡格雷（或噻氯匹啶）治疗，SAPT组651例，接受阿司匹林或氯吡格雷治疗。两组在卒中发生率方面无显着差异。与SAPT组相比，DAPT组与在大出血和致命性出血的风险增加相关。该试验结果表明，DAPT与SAPT相比，并未明显减少卒中等的发生率，且在一定程度上增加了出血风险。TAVR患者常合并房颤，房颤是常见的抗凝适应症，也是血栓形成的重要危险因素[23]。对于合并房颤的主动脉瓣狭窄患者，TAVR术后制定合理的抗凝方案具有重要的临床意义。欧洲心脏病学会指南建议TAVR后有长期抗凝适应症的患者，无高危出血风险的患者接受DAPT治疗3～6个月后，终身SAPT联合口服抗凝药（OAC）治疗，有高危出血风险的患者接受终身SAPT治疗[20]。POPular TAVI研究B 队列，对需要使用OAC的患者，1:1随机分配，OAC（华法林）组157例，OAC联合氯吡格雷组158例。OAC组在主要终点（1年内免于非手术相关的出血）低于OAC联合氯吡格雷组（21.7%vs. 34.6%），在次要终点（1年内免于心血管死亡、非手术相关出血、心肌梗死或卒中）也更低（31.2%vs. 45.5%），两组在卒中、心肌梗死或心血管死亡的发生率方面均无明显差异。试验结果表明，单用OAC比OAC联合氯吡格雷的抗血栓治疗在严重出血事件发生率方面更低[24]。FRANCE-TAVI结果表明，OAC可降低TAVR术后发生生物瓣膜退化的风险[25]。直接口服抗凝药（DOAC），如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，为 TAVR术后抗凝治疗提供了新的选择。如何规范TAVR患者术后服用抗血栓药物，包括用药时机、用药剂量、用药方式及防控药物不良反应等，需结合患者自身条件，予以合理制定。

4 展望

TAVR术后卒中是一种严重但可以预防的并发症。术中脑保护装置的使用及术后合理的抗血栓药物的应用，对预防术后卒中的发生有着积极作用。相信随着技术的发展和更好的设计改进，以及正在和即将进行的临床试验提供更好的预防策略，术后卒中的发生率会进一步降低，TAVR也将为日益增长主动脉瓣疾病的患者群体提供更好的疗效。