生物制剂治疗类天疱疮的研究进展

胥 璟 邓丹琪

昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科，云南昆明，650101

类天疱疮(pemphigoid)是一类由自身抗体介导的表皮下疱病，包括大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)、黏膜类天疱疮(mucous membrane pemphigoid, MMP)、妊娠类天疱疮(pemphigoid gestationis, PG)等。BP和PG患者产生针对半桥粒部分的BP抗原180(BP180)和BP抗原230(BP230)的自身抗体，瘢痕类天疱疮除了产生针对上述抗原的自身抗体外，还有层黏连蛋白5、层黏连蛋白6的自身抗体。系统糖皮质激素、免疫抑制剂长期应用不良反应大，近年来，国内外学者尝试使用生物制剂治疗难治性类天疱疮，并取得了一定的疗效，但是目前还没有一个正式获批用于类天疱疮的生物制剂，现将生物制剂治疗类天疱疮的研究进展综述如下。

1 抗CD20单克隆抗体

利妥昔单抗(rituximab，RTX)是抗CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，与B细胞表面的CD20抗原特异性结合，通过介导抗体和补体依赖的细胞毒作用杀死细胞或诱导细胞凋亡，达到清除 B细胞的作用。RTX已被FDA批准用于治疗寻常型天疱疮，欧洲皮肤病与性病学会(EADV)指南建议RTX作为BP的三线治疗[1]。一项研究表明RTX治疗天疱疮和类天疱疮能节约资源和成本，每位患者的平均费用减少30.3%[2]。

目前RTX治疗类天疱疮多采用类风湿性关节炎(RA)治疗方案(1000 mg分两次静脉输注，间隔两周)和淋巴瘤方案(375 mg/m2，每周 1次，连续4周)[3,4]，研究表明这两种方案治疗类天疱疮，疗效无明显差异[4]

一项13例患者的回顾性病例对照研究提示，接受RTX和泼尼松联合治疗的BP患者完全缓解率达到90%，与接受常规免疫抑制治疗的对照组相比，RTX组的感染率和死亡率较低，这可能是RTX能使激素减量导致并发症减少的结果[5]。Polansky等[3]通过对RTX治疗的20例BP患者长达600多天病程的观察研究，发现75%(15/20)的患者在RTX治疗后获得平均169天的缓解，且患者服用RTX后的不良反应和发生感染的几率较常规免疫抑制治疗减少，这表明患者的安全性是可以接受的，且BPDAI评分、BP180抗体滴度、血清总IgE水平在RTX治疗后也有下降。RTX与静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)联用也取得良好效果。一项回顾性研究评估了IVIg和RTX联合治疗方案的疗效和安全性(375 mg/m2，共输注12次)，所有患者均在6年疾病控制良好，无不良事件发生[6]。

除了BP，RTX也用于治疗其他难治性类天疱疮。Tovanabutra等[4]回顾性分析了38例RTX治疗的类天疱疮(BP、MMP和其他类天疱疮)病例，76%(29/38)的患者获得完全缓解(CR)，中位缓解时间为14.3个月(95%CI9.7～44.1)，39%(15/38)的患者达到完全缓解后停药(CROT)，类天疱疮亚型间的缓解率无明显差异，RTX疗效无剂量差异，但RTX治疗类天疱疮复发率较高，59%的患者在达到初始CR后复发，Lamberts的研究复发率也高达66.7%[7]，但复发后继续使用RTX仍有效果并能改善预后，85.7%的复治病例得到缓解(PR或CR)[7]。

MMP以黏膜受累为主，有发展为瘢痕的倾向，累及眼、口腔、鼻咽喉黏膜，严重可导致失明、气道阻塞、吞咽困难等并发症。Maley等[8]对比RTX(24例)与常规治疗(25例)MMP的疗效，结果提示RTX组疾病控制率达100%，而常规组为40%(P<0.01)，平均疾病控制时间分别为10.17个月和37.7个月(P=0.02)，不良事件发生率分别为33%和48%(P=0.2)。一项队列研究对17例眼瘢痕类天疱疮(OCP)患者的34只患眼的研究发现RTX治疗OCP的有效率达86%，并且具有可接受的安全性[9]。此外，有学者用RTX成功治疗表现为剥脱性牙龈炎以及支气管受累的顽固MMP患者[10，11]。

在既往妊娠有严重PG和妊娠合并症的患者中使用RTX成功预防疾病复发[12]。Cianchini等[13]报道了1例经口服泼尼松、硫唑嘌呤、氨苯砜和IVIg治疗无效的PG患者，后以RTX淋巴瘤方案治疗后获得完全缓解。尽管在这两例PG中均未观察到并发症，但仍建议在妊娠期间避免使用RTX，如需使用，要进一步研究以确定其剂量和安全性。此外，RTX也用于治疗由免疫检查点抑制剂(如nivolumab)诱发的BP患者[14，15]。

2 抗IgE单克隆抗体

奥马珠单抗(omalizumab，OMZ)是一种重组的人源化单克隆抗体，为抗IgE靶向生物制剂。OMZ现已用于慢性荨麻疹和严重的特应性皮炎等IgE介导的皮肤病。鉴于越来越多的证据表明抗BP180 IgE自身抗体在BP的发病机理中具有重要作用[16-18]，OMZ被视为难治性病例或免疫抑制治疗禁忌症患者的辅助治疗。一项回顾性研究纳入对常规治疗没有反应的11例BP患者，其中10例接受OMZ每4周300 mg的给药方案，1例接受每2周375 mg的给药方案，54.5%(6/11)在治疗4.4个月后皮疹完全清除，完全清除的时间1～5.9个月不等，27.3%(3/11)对OMZ有部分反应[19]。

Yu等[20]报道了6例系统糖皮质激素治疗失败的患者每4周接受OMZ 300 mg或375 mg治疗，50%的患者皮损完全消退，维持时间长达42个月。在OMZ治疗期间，BP患者的外周血嗜酸粒细胞计数与疾病活动密切相关，并推测OMZ适用于IgE水平升高和/或嗜酸粒细胞增多的BP患者。有学者发现OMZ治疗后，BP患者IgE和嗜酸粒细胞水平下降[21，22]。但并非所有IgE或嗜酸粒细胞水平升高的BP患者对OMZ治疗都有效，Bilgic等报道1例嗜酸粒细胞和血清IgE均增高的年轻BP患者，经传统疗法及OMZ治疗后仍不能控制病情，但IgE有所下降，改用RA方案的RTX治疗后好转BP180抗体滴度下降，病情好转，6个月后仍未复发[23]。

RTX和OMZ近年来都被报道用于治疗BP，有研究对两者进行比较显示RTX的缓解率(85%)与OMZ(84%)相似，但RTX的复发率、平均复发时间及不良反应发生率较OMZ低(29% vs 80%、10.2个月vs 3.4个月，24% vs 20%)[24]。

3 抗白介素单克隆抗体

3.1 抗IL-5单克隆抗体 Mepolizumab是一种人源化抗白介素5(IL-5)单克隆抗体，选择性抑制嗜酸粒细胞介导的炎症，目前已被批准治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘。研究表明嗜酸粒细胞可能参与BP的发病，BP抗体存在的情况下，IL-5激活后的嗜酸粒细胞可能直接导致水疱的形成[25]。然而最新的初步研究发现mepolizumab和口服激素治疗BP的疗效无统计学差异，但mepolizumab治疗的患者外周血嗜酸粒细胞水平显著降低。Simon等[26]在一项随机对照双盲研究中，将口服糖皮质激素作为基础治疗，纳入30例BP患者，以2∶1比例随机分为2组，20例mepolizumab组(每四周一次，单次剂量750 mg，连续12周)，10例安慰剂组，随访6个月后发现两组患者复发比例、复发中位时间、达到疾病控制和维持疾病控制的患者的累计比率没有统计学差异，但mepolizumab组外周血嗜酸粒细胞水平显著降低(P<0.001)。该研究样本量较小、观察时间较短、以及mepolizumab作为辅助治疗的效果可能被激素削弱，这可能是两组疗效差异较小的原因。

3.2 IL-4抑制剂 Dupilumab是一种全人单克隆抗体，可与IL-4和IL-13受体共有的α链亚基结合，2017年被美国通过绿色通道批准用于治疗成人中重度特应性皮炎。Kaye等[27]用dupilumab成功治疗了1例顽固性BP患者，首剂600 mg，之后每周300 mg皮下注射，治疗1个月后瘙痒缓解，3个月后水疱消失，抗BP180、抗BP230抗体转阴。Seidman等[28]报道了1例对糖皮质激素、吗替麦考酚酯、奥马珠单抗、多西环素、烟酰胺治疗抵抗的BP患者加用dupilumab瘙痒改善明显，治疗7周后皮损好转。对于顽固性的BP，dupilumab可能成为一种新的治疗方法。

4 抑制补体

4.1 C5a-LTB4轴抑制 研究表明C5a对粒细胞有很强的趋化作用，在IgG自身抗体沉积引起的组织炎症中起重要作用[29]。在类天疱疮小鼠模型中，即使只缺少C5a-LTB4轴的一种介质或其受体，中性粒细胞向皮肤的募集也会受到明显的阻碍，这可能阻止BP的发生[30]。上述研究表明，C5a-LTB4轴可能成为类天疱疮治疗的新靶点，抑制上述一种或两种介质的新药有望在不久的将来获得许可。

4.2 C1s抑制剂 补体C1s抑制剂有望成为类天疱疮新的治疗靶点。在体外人体皮肤冰冻实验中，一种小鼠抗C1s单克隆抗体TNT003干扰了补体激活的经典途径，阻止了抗BP180IgG依赖的补体激活[31，32]。TNT009(现在的BIVV009)在第一次人体内随机双盲I期试验中被证明有良好的安全性和耐受性[33]，FDA已将BIVV009指定为BP的孤儿药[32]。 另外，奈莫珠单抗(nemolizumab)是IL-31RA拮抗剂，研究发现IL-31RA可能与BP的瘙痒有关[34]。Serlopitant是神经激肽1R拮抗剂，能改善大疱性表皮松解症患者的瘙痒[35]。以上两类药物有望用于类天疱疮患者瘙痒的治疗。

5 结语

目前，生物制剂治疗类天疱疮的研究多为小样本、回顾性研究或初步试验，很多问题处于经验阶段，仍需完善如适用人群及年龄、治疗方案、毒副作用、远期疗效、联合用药疗效等诸多方面的多中心、随机双盲的临床实验以进一步评估。综上，生物制剂为类天疱疮提供了新的策略，但目前距离临床使用及推广还有很长一段路。