从气血论治杜氏肌营养不良症致心力衰竭1例

肖华丽，周 鹍，林 谦，余林波，黄丽君

杜氏肌营养不良症是由于抗肌萎缩蛋白基因突变导致的X连锁隐性遗传肌肉疾病，是常见的致死性单基因疾病，主要影响男性，全球活产男婴发病率约为1/3 500[1]。杜氏肌营养不良症病人骨骼肌受累伴有心脏损害较常见，以心脏受累为主要症状的病例罕见，中医治疗未见报道。本例病人杜氏肌营养不良症所致心力衰竭诊断明确，经规范西药治疗症状有所缓解，但病情反复且不断加重，林谦教授运用益气活血中药治疗8月余，疗效明显，现报道如下。

1 资 料

病人，男，34岁，因反复胸闷、心慌13年，加重2月余，2020年11月4日就诊于我院。13年前病人无明显诱因出现胸闷、心慌，当地医院诊断为扩张型心肌病，给予强心、利尿、营养心肌等治疗后症状改善。之后病人上述症状反复发作，2016年就诊于河北某三甲医院神经内科，医生追溯病人家族史，2名叔叔20岁时因扩张型心肌病去世。病人发病以来肌酸激酶升高，肌肉活检提示肌源性损害，符合肌营养不良病理改变。基因检测发现病人杜氏肌营养不良症基因有1个半合子突变：c.31+1G>C(编码区第31+1号核苷酸由鸟嘌呤变异为胞嘧啶)，导致氨基酸间接突变，诊断为杜氏肌营养不良症[2]。2个月前病人再次出现持续胸闷，就诊于河南某三级甲等医院，N末端脑钠肽前体为2 372.14 pg/L，肌酸激酶为1 440 U/L。超声心动图显示：左房前后径49 mm，右房横径48 mm，左室舒张末期内径80 mm，右室前后径30 mm，射血分数21%。诊断为扩张型心肌病、心力衰竭、心功能不全、纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅱ级、杜氏肌营养不良症。给予对症处理后症状缓解出院。出院后口服呋塞米片20 mg，螺内酯片20 mg，酒石酸美托洛尔片25 mg，沙库巴曲缬沙坦钠片25 mg，辅酶Q1010 mg，氯化钾缓释片10 g，贝前列素钠片20 μg，每日2次；阿司匹林肠溶片100 mg，地高辛片0.25 mg，每日1次；甲氨蝶呤片0.25 mg，每周1次。胸闷、心慌症状仍反复发作，每次持续时间逐渐延长。病人为求进一步诊治，2020年11月4日至我院就诊，刻下症见：胸闷，气短，慢步行走100 m后加重，夜间可平卧，乏力，偶有心前区疼痛，头晕，畏热，手足汗出，口干、口苦，食欲不佳，入睡困难，易醒，小便量少，大便正常。半年来体重下降10 kg。既往无其他疾病。查体：血压160/94 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心率59次/min，律齐，心尖部可闻及Ⅱ级收缩期吹风样杂音，心界向左下方移位；腹部未见异常；双下肢不浮肿。舌质暗红，苔薄白腻，脉沉细。西医诊断：慢性心力衰竭，心功能不全，NYHA心功能Ⅱ级，扩张型心肌病，杜氏肌营养不良症。中医诊断：心衰病，气虚血瘀证。以益气活血、化瘀利水为治则。处方：党参15 g，生黄芪30 g，桃仁10 g，红花10 g，猪苓15 g，茯苓15 g，泽泻15 g，泽兰15 g，桑白皮10 g，葶苈子30 g，当归10 g，丹参15 g，远志10 g，黄连10 g，肉桂3 g。每日1剂，分早晚冲服。西药治疗方案不变。

2020年11月18日二诊，病人近2周胸闷、心慌未发作，仍觉乏力，入睡困难。舌质暗红，苔白，脉沉细。血压118/66 mmHg，心率58次/min。病人症状明显改善，守主方不变，生黄芪加至50 g，另加生龙骨、生牡蛎各30 g。

2020年12月16日三诊，病人病情明显好转，偶有心慌，睡眠改善。舌质暗红，舌边剥脱，脉沉细。血压121/70 mmHg，心率71次/min。前方去肉桂，加牛蒡子15 g、五味子10 g。西药停服辅酶Q10、氯化钾缓释片、贝前列素钠片，余同前。

2021年1月13日四诊：病人慢跑、负重爬5层楼无不适，心慌好转，纳眠可，二便调。舌质暗红，舌尖偏右侧裂纹，苔少，脉沉细。血压120/71 mmHg，心率77次/min，肌酸激酶为354 U/L。前方去牛蒡子、五味子，加天麻10 g、柴胡10 g、黄连8 g、玄参15 g。减呋塞米片为20 mg、螺内酯片为20 mg，每日1次。

此后中药颗粒随证加减。随访5个月，病人每月定期复查超声心动图，提示射血分数每月稳定提高2%～3%。病人目前日常活动无不适，2021年6月9日超声心动图显示：左房前后径46 mm，右房横径35 mm，左室舒张末期内径79 mm，右室横径30 mm，射血分数34%进一步提高。嘱病人规律服药，定期随诊。

2 讨 论

杜氏肌营养不良症的致病基因是抗肌萎缩蛋白基因，该基因在骨骼肌和心肌中表达广泛，该基因突变导致其编码的抗肌萎缩蛋白缺失。抗肌萎缩蛋白是一种维持细胞结构稳定的蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌细胞质表面，与不同的膜蛋白结合稳定细胞膜。杜氏肌营养不良症病人心脏损害的发病机制尚不明确。有研究显示，抗肌萎缩蛋白缺乏影响L-型钙通道和机械拉伸激活受体的功能，导致细胞内Ca2+超载，从而激活蛋白酶和核转录因子-κB通路，导致活性氧和促炎性因子增加，造成心肌损害[3-6]。有研究表明，抗肌萎缩蛋白转录过程中多种特异性调控元件发挥着重要作用，基因突变时骨骼肌特异性调控元件表达上调，从而维持正常功能，而在心脏无类似的代偿过程，因此导致心肌受累[7-9]。有研究认为，心脏中抗肌萎缩蛋白在心肌被选择性损害，故表现为心脏损害为主，骨骼肌受累较少[10]。

杜氏肌营养不良症见症繁杂，涉及五脏，既往研究多以骨骼肌受损研究为主[11-13]，未见以心系受损为主的中医诊疗报道。林谦教授指出，本例杜氏肌营养不良症病人虽无明显骨骼肌受累症状，但其肌肉活检提示肌源性损害，“脾主身之肌肉”，故病人病位在脾，随着病程不断进展，病位累及心，最终导致心脾两虚。脾主运化，脾虚则气血生化乏源，水液运化失常；心主血脉，心气虚则运血无力，血液运行失常，从而产生瘀血、水饮等病理产物；血瘀又进一步加重气虚，水饮内停进一步阻碍血行与气机。气虚、血瘀、水停三者互为因果，恶性循环，导致疾病不断进展，发为心衰病。

杜氏肌营养不良症目前尚无根治办法，以心脏受累为主的病例较罕见，西医治疗目前多推荐采用心力衰竭的标准方案治疗[14]，虽然可一定程度控制症状，但病人生活质量难以得到提高。林谦教授指出，杜氏肌营养不良症所致心力衰竭符合心衰病气虚血瘀的基本病机，气虚为本，血脉瘀阻、水邪为患为标[15]。因此，治疗上应以益气活血为根本大法，以党参、生黄芪二味归脾要药为君，重在补益元气，滋气血，贯心脉；当归、丹参、桃仁、红花为臣药，旨在活血化瘀；茯苓、猪苓、泽泻、泽兰、桑白皮及葶苈子利水湿，亦为臣药。诸药合用，祛邪不伤正，补而不壅滞，且气虚、血瘀、水湿三方并治，攻补兼施，共同发挥益气活血、利水化湿之效。林谦教授认为中医气血理论所述的“气”与现代医学提出的“能量”具有共通性，心肌能量代谢障碍可能是气虚证的现代医学实质之一，团队前期研究已证实以黄芪、党参为代表的益气药物可增加心肌能量物质含量及能量调控机制的稳定性，抑制心肌能量代谢重构，进而改善心脏收缩和舒张功能，最终改善慢性心力衰竭心气虚证症状[16-17]。临证时，在益气活血化瘀基础上，强调气对血的主导作用，对气虚明显的病人，重用补气药，初诊可用党参15～30 g，兼热象者换用太子参，生黄芪一般以30 g为基础逐渐增量，使用至60 g甚至120 g，取得良效。

本例杜氏肌营养不良症所致心力衰竭病人经心力衰竭规范方案治疗5年，胸闷、心慌症状一定程度得到控制，近两年仍反复发作，且每次持续时间不断延长，严重影响日常生活。本例病人为青年男性，对生活质量改善愿望迫切，治疗依从性好。根据病史及四诊合参，该病例符合中医心衰病气虚血瘀的基本病机，故在常规西药治疗基础上，运用益气活血利水中药治疗，一诊服药后症状好转明显，后续治疗守主方，随证加减。治疗8个月后，病人症状基本缓解，日常活动后无胸闷心慌，可慢跑、负重爬楼，运动耐量和射血分数升高，且停减了部分西药，生活质量明显提高，甚至可能延长病人生存时间。目前该类病例数量少，缺乏远期预后观察，有待进一步研究。