同步加量放化疗联合尼妥珠单抗治疗不可手术的局部晚期食管鳞癌疗效观察

孔月 谷庆 方敏 杜向慧 郑晓 赖霄晶

食管癌是我国高发肿瘤，其5年生存率低[1]。对于不可手术的局部晚期食管癌的治疗，目前以放化疗为主，放化疗后失败原因主要为局部复发[2]。考虑到食管癌放疗存在剂量效应关系，因此提高野内剂量在理论上应该可以转化为生存获益[3]。国内一项基于70家研究中心8 181例患者的临床资料显示，鳞癌是食管癌最常见的病理类型，约占95.5%[4]。研究表明，我国食管鳞癌患者中近90%存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表达，而EGFR表达是影响食管癌患者预后的重要因素[5]。尼妥珠单抗是高度人源化的抗EGFR单克隆抗体。研究表明，尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌安全、有效[6]。本研究就同步加量放化疗联合尼妥珠单抗治疗不可手术的局部晚期食管鳞癌的疗效及安全性作一探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年5月至2018年12月就诊于中国科学院大学附属肿瘤医院的52例不可手术的局部晚期食管鳞癌患者为研究对象。其中男42例，女10例；年龄42～85（64.1±8.9）岁；美国东部肿瘤协作组体能状态评分1分44例，2分8例；病理诊断均为食管鳞癌；肿瘤位置为颈段食管9例，胸上段食管22例，胸中段食管14例，胸下段食管9例（其中颈段合并胸下段食管1例，胸上段合并胸下段食管1例）；肿瘤直径（6.2±2.7）cm。根据美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟发布的第6版肿瘤分期标准，T分期：Tis期17例，2期6例，3期26例，4期3例；N分期：0期6例，1期46例；M分期：0期41例，1a期11例。本研究经本院医学伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗 （1）CT模拟定位：患者仰卧位，双手放身体两侧，进行胸部体罩固定。使用飞利浦螺旋定位机进行CT模拟扫描，层厚5 mm，扫描范围包括颈部、胸部及上腹部。（2）靶区勾画：GTV-T为食管原发灶，GTV-N为肿大淋巴结（单个径长＞10 mm或气管食管沟淋巴结径长＞5 mm），PGTV为GTV-T+GTV-N均匀外扩3 mm，CTV为PGTV四周外扩3 mm+上下外扩2 cm+预防照射淋巴引流区，PTV为CTV外扩3 mm。主要危及器官勾画包括脊髓、肺、食管、心脏等。（3）计划设计：PGTV 6 160 cGy/28 F/6 W，PTV 5 600 cGy/28 F/6 W。正常组织限量：脊髓max≤45 Gy；双肺 V20≤30%，V30≤20%，V5≤60%，全肺平均受量（MLD）≤15 Gy；心脏V30＜40%，V40＜30%，心脏平均受量（MHD）≤25 Gy。

1.2.2 化疗 化疗方案采用S1（替吉奥）12例，TP（紫杉醇+卡铂）12例，PF（氟尿嘧啶+顺铂/奥沙利铂）23例，未予同步化疗5例；化疗2～4个疗程37例，5～6个疗程10例。在放疗期间或放疗后联合尼妥珠单抗注射液（商品名：泰欣生，规格：50 mg/支，百泰生物医药有限公司）200 mg/次，1次/周，总使用剂量≤1 200 mg 29例，＞1 200 mg 23例；尼妥珠单抗治疗模式为同步37例，同步后巩固15例。化疗联合尼妥珠单抗总治疗模式为同步13例，同步后巩固39例。

1.3 近期疗效评价 治疗结束后1个月所有患者行胸腹部增强CT检查，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估近期放化疗效果：肿瘤完全消失超过1个月为完全缓解（complete response，CR）；肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月为部分缓解（partial response，PR）；肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积缩小不超过50%、增大不超过25%，持续超过1个月为稳定（stable disease，SD）；肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积增大超过25%为进展（progression disease，PD）。其中肿瘤客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4 急性毒性反应评价 本组患者主要毒性反应为放射性食管炎，本研究根据美国肿瘤放射治疗协作组制定的QUANTEC 2012版标准对放射性食管炎严重程度进行评价：轻度吞咽困难，需要表面麻醉或止痛剂，软食为Ⅰ度；中度吞咽困难，需要麻醉剂，流食为Ⅱ度；重度吞咽困难，或脱水，或体重减轻＞15%，需要管饲饮食为Ⅲ度；食管完全梗阻、溃疡或穿孔为Ⅳ度。

1.5 随访情况 治疗结束后利用电话或门诊复查等方式对患者进行随访，末次随访时间为2020年10月30日，中位随访时间30个月，失访7例。

1.6 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，计算1、3、5年总生存率，并记录中位总生存期、中位无进展生存期。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗结束后1个月疗效评价为CR 0例，PR 28例，SD 23例，PD 1例。ORR 为53.8%（28/52），DCR 为 98.1%（51/52）。

2.2 生存分析 截至末次随访时间，死亡30例，中位总生存期为33个月，1、3、5年生存率为84.6%、47.1%、39.8%；中位无进展生存期为17个月，生存曲线见图1。

2.3 肿瘤复发转移情况 截至末次随访时间，局部复发10例，远处转移8例，局部复发+远处转移7例。

2.4 急性毒性反应 治疗期间出现Ⅰ～Ⅱ度放射性食管炎41例（占78.8%），Ⅲ度放射性食管炎11例（占21.2%）。

3 讨论

食管癌是我国高发的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均位居前十，其中以鳞癌最为常见[1]。在实际临床工作中，超过一半的患者在初诊时即诊断为局部晚期食管鳞癌，失去手术机会。对于这类患者，相关指南推荐的标准治疗模式为同步放化疗[7]。但不可手术切除的食管鳞癌患者的5年生存率仅20%左右，而治疗失败原因主要为野内复发[2]。因此，探索其他治疗模式很有必要。

目前，调强放疗被广泛应用于食管癌的放射治疗，但其不良反应不容忽视。同步加量调强放疗技术是近年来发展起来的一种新放疗技术，是在同一个照射野内，原发灶给予高剂量，亚临床病灶给予低剂量，从而最大限度地提高肿瘤靶区内的剂量，同时使周围组织少受或免受不必要的照射。研究表明，与普通调强放疗相比，同步加量调强放疗的适形性更优，安全性更好[8]。

EGFR在肿瘤的发生、分化、侵袭过程中起重要作用。尼妥珠单抗是一种人源化抗EGFR单克隆抗体，与EGFR具有高度亲和性，能阻断EGFR信号通路传导，从而影响肿瘤的发生、发展[9]。目前已有多项研究证实尼妥珠单抗有助于提高食管癌患者的生存获益。某研究纳入了2011年1月1日至2015年1月1日在古巴国家癌症数据库登记的339例局部晚期或转移性食管癌患者，通过倾向性评分进行匹配，其中尼妥珠单抗组（至少接受过一次尼妥珠单抗治疗）93例，对照组（没有接受过尼妥珠单抗治疗）93例，结果显示尼妥珠单抗组中位总生存期为11.9个月，明显高于对照组的6.5个月（P＜0.05）；尼妥珠单抗组 1、2年生存率为54.0%、21.1%，分别高于对照组的21.9%、0.0%（均P＜0.05）；尼妥珠单抗治疗组较对照组死亡风险降低2.38倍[10]。一项Meta分析对尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌进行研究，结果显示尼妥珠单抗在提高食管癌治疗有效率、延长患者生存期等方面有优势，且不增加药物不良反应，可推荐联合放化疗或放疗用于食管癌的治疗[11]。一项关于尼妥珠单抗联合放化疗治疗26例不可切除的局部晚期食管鳞癌初诊患者的研究显示，中位放疗剂量60 Gy，中位尼妥珠单抗总剂量 1 200 mg，中位随访时间30.5个月，中位总生存期28.7个月，2、3年生存率为59.4%、38.2%；2、3 年无进展生存率为 51.4%、33.3%[12]。某研究对尼妥珠单抗或西妥昔单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌患者的疗效进行回顾性分析，结果显示尼妥珠单抗+放化疗组ORR略高于西妥昔单抗+辅助性放化疗组，而DCR显著高于西妥昔单抗+辅助性放化疗组（P＜0.05）；生存分析显示尼妥珠单抗+辅助性放化疗组中位PFS明显长于西妥昔单抗+辅助性放化疗组（19.6个月比 13.0个月，P＜0.05）；1、3年生存率高于西妥昔单抗+辅助性放化疗组，但差异无统计学意义（P＞0.05）[13]。以上研究为尼妥珠单抗治疗食管鳞癌提供了证据支持。

本研究对52例不可手术的局部晚期食管鳞癌患者采取同步加量放化疗联合尼妥珠单抗治疗，所有患者完成同步治疗，短期疗效评价DCR为98.1%；生存分析结果显示中位总生存期为33个月，1、3、5年生存率为84.6%、47.1%、39.8%；中位无进展生存期为17个月；局部复发10例，远处转移8例，局部复发+远处转移7例。而在RTOG8501临床试验中，同步放化疗组5年生存率仅14%[14]；在NICE临床试验中，同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗组中位总生存期为15.9个月[15]。与既往文献报道相比，同步加量放化疗联合尼妥珠单抗治疗的患者生存获益有所提升。此外，本组患者主要急性毒性反应为放射性食管炎，其中Ⅲ度放射性食管炎发生率并不高。

综上所述，对于不可手术的局部晚期食管鳞癌患者，同步加量放化疗联用尼妥珠单抗有助于提高5年生存率，且不增加毒性反应，但有待进一步开展前瞻性临床试验进行验证。目前我国食管癌放射治疗指南已将尼妥珠单抗作为放疗增敏剂写入指南，临床实际应用及接受度较高。