MUM1/IRF4阳性弥漫大B细胞淋巴瘤一例治疗报告并文献复习

范春丽，吴 涛，薛 锋，胡文雪，王存邦，白 海

[中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院(原兰州军区兰州总医院)全军血液病中心，甘肃 兰州730050]

多发性骨髓瘤癌基因1 （multiple myeloma oncogene 1，MUM1）/干扰素调节因子4 （interferon regulatory factor 4，IRF4）是一种骨髓瘤相关的癌基因。近年国外研究发现，其在淋巴细胞中也有表达，在弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL） 中其表达率高达50%～75%，与患者的预后相关[1]。因此，针对预后不佳的MUM1/IRF4 阳性DLBCL 患者，可在R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺、多柔吡星脂质体、酒石酸长春瑞滨、强的松）方案基础上联合来那度胺（R2-CHOP）治疗，可显著改善其预后。我科收治了1 例患者，经手术切除病灶后行病理学检查明确诊断为原发于扁桃体的MUM1/IRF4 阳性的DLBCL，采用R2-CHOP 方案化疗后，疗效好，希望此案例报道可以为临床中MUM1/IRF4 阳性的DLBCL 患者今后的临床探究及治疗方面提供参考，现报告如下。

病例：女性患者，年龄为65 岁，因“扁桃体肿大2 周，加重1 周”收治入我院。患者曾于无明显诱因下出现咽部不适，至外院耳鼻喉科就诊，完善相关化验及检查后，考虑为急性化脓性扁桃体炎。遂于发病后5 d 在外院行左侧扁桃体切除术，并取手术标本行病理检查，结果提示为恶性肿瘤，伴大片坏死；免疫组织化学（免疫组化）检查示，肿瘤细胞CD20（弥漫+）、Pax-5（弥漫+）、CD3（-）、CD5（-）、Cyclin D1（-）、CD23（-）、BcL-2（灶状+）、CD10（-）、BcL-6（+）、Mum-1（+）、c-Myc（+15%）、Ki-67（+90%）、CKpan（-）。最终患者被诊断为（左侧扁桃体）非霍奇金淋巴瘤，DLBCL，侵袭性，非生发中心来源。

术后患者咽痛、头痛，但无发热、腹痛等不适，为进一步治疗，患者于发病2 周后转至我院。患者的既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体示，体温36.5 ℃，呼吸16 次/min，心率92 次/min，血压130/80 mmHg，口唇无紫绀，全身皮肤黏膜无出血；左侧扁桃体Ⅱ度肿大，无充血，可见黄白色苔样分泌物，咽后壁可见淋巴滤泡增生，悬雍垂居中；左颈部肿胀，压痛明显，颈部浅表淋巴结触诊无法完成，余浅表淋巴结未触及肿大；未见其余阳性体征。血常规检查，白细胞计数5.49×109/L，血红蛋白139 g/L，血小板计数199×109/L；血生化及尿、粪常规检查未见明显异常。浅表彩色多普勒超声（彩超）检查提示，双侧颈部淋巴结（1.2 cm×0.5 cm、2.1 cm×0.8 cm）、腹股沟淋巴结（1.6 cm×0.5 cm、1.5 cm×0.5 cm）、左侧腋窝淋巴结（1.7 cm×0.7 cm）肿大，右侧腋窝未见肿大淋巴结。腹部B 超、心电图及胸片检查均未见明显异常。为明确患者的肿瘤分期和分型，进一步行PET-CT 检查，结果示其左侧咽扁桃体、左侧舌根部及双侧颈深部淋巴结、回肠肠管[18F]-氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢异常增高，考虑为淋巴瘤（Ⅲ期）。患者的骨髓涂片显示三系增生，见少数不典型淋巴细胞骨髓象。组织专家对患者的活检组织病理切片（含免疫组化染色）进行会诊，结果诊断患者为 （左侧扁桃体）DLBCL，非生发中心B 细胞(non-germinal center B cell，non-GCB）亚型，肿瘤细胞CD20（弥漫+）、CD3（-）、BcL-6（+）、CD10（-）、CD5（-）、Ki-67（约90%）、MUM1（+）、Pax-5（弥漫+）、BcL-2（约10%）、c-Myc（+15%）、Cyclin D1（-）、CKp（-）。为评估患者的病情及预后，予行荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）基因检测，结果显示Bcl-6（37%）、Bcl-2、c-Myc 均为阴性，患者染色体核型为46，XX；DLBCL 热点突变基因检查示，21%的DLBCL 患者存在IRF4 基因突变。根据患者病理活体组织检查、免疫组化等检查结果，明确诊断为（左侧扁桃体）非霍奇金淋巴瘤，DLBCL，侵袭性，非生发中心来源，Ⅲ期A 组。

排除骨髓抑制、严重消化道反应、发热、重要器官毒性反应等化疗禁忌，于入院后4 d 给予患者R2-CHOP[d1～d21 口服来那度胺25 mg，d0 利妥昔单抗注射液600 mg （静脉滴注），d1 环磷酰胺1.2 g（静脉滴注），d1 多柔吡星脂质体40 mg（静脉滴注），d1 酒石酸长春瑞滨40 mg （静脉滴注），d1～d5口服强的松45 mg]方案化疗。化疗结束后7 d 复查血常规，白细胞计数4.59×109/L、血红蛋白121 g/L、血小板计数150×109/L。患者于第1 次化疗后第24 d 再次入院化验血常规，结果示白细胞计数4.51×109/L、血红蛋白124 g/L、血小板计数153×109/L；复查浅表彩超示，双侧颈部淋巴结（1.0 cm×0.4 cm、0.8 cm×0.3 cm）、腹股沟淋巴结（0.9 cm×0.4 cm、1.0 cm×0.4 cm）、左侧腋窝淋巴结（1.9 cm×0.6 cm）肿大，右侧腋窝未见肿大淋巴结。查体显示，患者左侧扁桃体Ⅰ度肿大，无充血及分泌物，咽后壁无淋巴滤泡增生，悬雍垂居中；颈部肿胀较前明显减轻，无压痛，未触及浅表淋巴结肿大。于第1 次化疗后第27 d 给予第2 个疗程R2-CHOP 方案化疗，化疗后第3天复查血常规，结果示白细胞计数9.71×109/L，血红蛋白127 g/L，血小板计数133×109/L。于第2 次化疗后22 d 复查浅表彩超提示，患者双侧腋窝淋巴结肿大，双侧颈部、腹股沟淋巴结可见。第二代测序技术结果显示，IGLL5 突变率为46.24%，IRF4 突变率为22.06%，TP53 突变率为98.99%。患者后又行第3 次R2-CHOP 方案化疗，于第5 次化疗时复查PET-CT，结果显示，患者左侧扁桃体区FDG 代谢轻度增高，双侧颈部小淋巴结FDG 代谢未见异常增高，符合淋巴瘤治疗后完全缓解期代谢改变；回盲肠管壁FDG 代谢异常增高，符合淋巴瘤治疗后部分缓解期代谢改变。患者继续行该方案化疗3 次，目前该患者仍处于长期治疗及随访中，现已随访5 个月余。

讨论：MUM1 是在克隆伴有t（6；14）（p25；q32）易位的多发性骨髓瘤细胞系染色体断点的研究中被发现的[2]。MUM1/IRF4 是干扰素调节因子家族中的一员，其通过一系列信号转导参与调控干扰素，并介导淋系、髓系及树突细胞等免疫相关细胞的发育及分化。有研究发现，MUM1/IRF4 缺陷，活化的淋巴细胞和浆细胞数量明显减少，抗肿瘤能力下降，表明MUM1/IRF4 在免疫系统发育过程的Joi 终末B 细胞分化中起重要作用[3]。研究证实，T 淋巴细胞和B 淋巴细胞来源的淋巴瘤也存在MUM1/IRF4 基因表达异常现象。DLBCL 是临床上最常见的恶性淋巴瘤，50%～70%的DLBCL 患者MUM1/IRF4 表达阳性，而MUM1/IRF4 阳性患者的预后较差，其无病生存率显著低于阴性患者。

MUM1/IRF4 是“生发中心晚期阶段”或“生发中心后”的标志物。根据MUM1、CD10 和Bcl-6 的表达情况，可以将DLBCL 分为预后相关的生发中心B 细胞型（germinal center B cell，GCB） 和non-GCB 两类分子亚型，其中GCB 型以CD10 和Bcl-6 表达阳性为特征，non-GCB 型则以MUM1 的阳性表达为特征[4]。因此，为明显改善DLBCL 患者的预后情况，需针对不同亚型选择相应的化疗方案。DLBCL 属于侵袭性淋巴瘤，不论分期，治疗均以化疗为主，R-CHOP 方案是目前公认的标准治疗方案。2019年，李竟桐等[5]报道的DLBCL的靶向免疫治疗研究表明，当采用R-CHOP 方案治疗DLBCL 患者时，GCB 型DLBCL 患者与non-GCB 型DLBCL 患者的5年生存率分别为76%（81/107）和16%（15/93），比较可见，采用R-CHOP 方案治疗GCB 型患者较non-GCB 型具有更好的预后，对于non-GCB 型DLBCL 初发患者，目前多例报道均采用在R-CHOP 方案基础上联合来那度胺的R2-CHOP 方案，认为治疗效果良好。

来那度胺是一种具有直接抗肿瘤细胞作用的口服免疫调节药物，其能通过肿瘤微环境中存在的免疫细胞介导免疫调节作用。对于MUM1/IRF4 阳性的DLBCL，来那度胺可抑制IRF4 从而下调核因子κB 的活化，并激活干扰素β 通路，诱导肿瘤细胞凋亡。2019年潘登等[6]采用R2-CHOP 方案治疗49 例初发的non-GCB 型DLBCL 患者，结果显示其总反应率达92%，完全缓解（complete response，CR）率为86%、部分缓解（partial response，PR）率为6%，且无患者死于治疗相关的毒性反应；而采用来那度胺单药治疗的108 例复发难治患者，其总反应率为30%，CR 率为8%，PR 率为22%，平均反应持续时间为4.6 个月，显示来那度胺单药对复发难治性患者有一定疗效；另有23 例复发难治患者采用来那度胺联合利妥昔单抗治疗，其总反应率达35%。在2019年国际恶性淋巴瘤会议速递中，林桐榆[7]深入解读了来那度胺联合R-CHOP 在初治DLBCL 中的最新数据，280 例DLBCL 患者被随机分为R2-CHOP 治疗组和R-CHOP 治疗组，2 组间比较，R2-CHOP 治疗组的疾病进展和死亡风险较RCHOP 治疗组降低了32%，CR 率（72%比67%）及2年总生存率（87%比80%）较R-CHOP 治疗组提高，提示来那度胺联合R-CHOP （R2-CHOP） 方案治疗可有效延长初治DLBCL 患者的无进展生存期。来那度胺在DLBCL 中的应用范围广阔。2019年许彭鹏等[8]针对中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南解读中关于治疗的内容规范指出，对6～8 个周期的R-CHOP 方案诱导后实现CR、PR 的老年DLBCL 患者，可用来那度胺维持治疗。用来那度胺维持治疗初发的non-GCB 型DLBCL 患者，现在临床上已经获得部分证据，有望早日写入指南。

本例报道的患者为初发的MUM1/IRF4 阳性non-GCB型DLBCL 老年患者，早期给予R2-CHOP 方案治疗效果良好，可明显改善非生发中心来源患者的不良预后。今后希望开展更多来那度胺联合传统化疗的临床研究。