2019年南非《利福平耐药结核病管理临床指南》解读及与我国《耐药结核病化学治疗指南(2019年)》对比

冯莹 任斐

在过去的5年中，耐药结核病诊断和管理发生了重大变化。作为结核病高负担国家，2019年11月，南非国家卫生部发布了《利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)临床管理指南》(简称“南非指南”)[1]，有许多特点值得关注，如对疗程选择、药品组成和监测、预防治疗等方面提出了新的意见。笔者将“南非指南”重要内容进行解读，并与我国《耐药结核病化学治疗指南(2019年)》(简称“中国指南”)[2]中关于RR-TB的内容进行对比，以便更好地了解国内外RR-TB治疗现状及未来方向，扩宽思路，提高RR-TB 临床诊治能力。

一、RR-TB抗结核短疗程方案制订

在保证或提高治疗成功率的前提下，制定并优化缩短疗程的化疗方案成为国内外关注和研究的热点[3-5]。“南非指南”认为，符合以下条件的患者均可纳入短疗程方案治疗：(1)既往未使用二线抗结核药品，或使用时间不超过1个月；(2)没有证据表明对氟喹诺酮类(FQs)、二线注射类抗结核药品、贝达喹啉(Bdq)、利奈唑胺(Lzd)、氯法齐明(Cfz)耐药；(3)异烟肼(INH)基因突变只存在一种(inhA或katG)或对INH敏感；(4)对二线抗结核药品耐药的RR-TB患者无接触史；(5)无肺外RR-TB(即脑膜炎、心包炎、骨关节病、腹部疾病)或病灶广泛的肺RR-TB(3个以上肺叶有明显纤维化、瘢痕形成或存在双肺病变或空洞)。“南非指南”的纳入标准认为孕妇、≥6岁儿童、HIV 阳性患者(无论CD4+T淋巴细胞计数如何)，如果符合上述入组标准，也均可接受短疗程方案治疗。但“中国指南”中短疗程方案入组标准更为严格，把妊娠、并发HIV感染的肺外结核并发器官系统功能不全等不能应用方案中药品的患者排除在外，与WHO相关指南一致，这是因为：(1)在妊娠期间使用特定抗结核药品引起的不良反应需要更多更有说服力的证据，采用个性化的长疗程方案可以建立更好的安全性；(2)因药物不良反应或药品相互作用产生的并发症而导致方案改变的相关数据不足；(3)没有数据可证明短疗程方案对病灶广泛的结核病或肺外结核患者的影响[6]。说明我国对于短疗程方案适用人群的审慎态度，应根据我国研究数据，制订符合我国国情的指南。

“南非指南”短疗程方案中推荐药品包括：Bdq、Lzd、Cfz、左氧氟沙星(Lfx)、大剂量异烟肼(high-dose isoniazid，hdINH)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)。该方案的制定基于2017年以来南非国内电子抗药性肺结核登记册(electronic drug-resistant tuberculosis register，EDRWeb)的程序化数据。而在我国，兼顾药品可及性和患者经济承受能力，“中国指南”推荐方案中并不包括Bdq和Lzd，我国短疗程方案中推荐药品包括：莫西沙星(Mfx)、Cfz、EMB、PZA、hdINH、丙硫异烟胺(Pto)、阿米卡星(Am)。在药品组成上，“南非指南”舍弃了Pto和Am，选择了Bdq及Lzd。从理论上，该方案根据WHO相关指南的原则选药，疗效更优，但该方案费用更高，对于中低收入国家广泛应用并不现实，而Pto、Am多年来在我国普遍使用，并经证实疗效可靠，且价格便宜，更适合我国国情，在一段时间内，仍将是我国耐药结核病治疗方案的重要组成部分[7]。

在治疗疗程上，两个指南推荐的短疗程方案治疗均为9个月，必要时可延长至11个月。“南非指南”推荐的方案为4～6 Bdq-Lzd-Cfz-Lfx-hdINH-PZA-EMB/5 Lfx-Cfz-PZA-EMB(其中Lzd只使用2个月，Bdq至少6个月，具体根据治疗结果而定，若治疗4个月后痰结核分枝杆菌培养仍为阳性，则继续使用hdINH至满6个月，同时需积极排查痰菌未阴转的原因)。该指南强调，在短疗程方案治疗中若中途停用PZA或EMB，则无需引入新的药品，若同时停用PZA和EMB，则可适当延长Bdq、Lzd的使用时间，若需要停用方案中的其他药品，则应转为长疗程方案治疗。所有不符合短疗程治疗标准的RR-TB患者均纳入长疗程治疗。“中国指南”推荐的方案为4～6Am-Mfx-Pto-Cfz-PZA-hdINH-EMB/5Mfx-Cfz-PZA-EMB，这与WHO推荐的方案一致。与“南非指南”不同的是，“中国指南”认为，一旦患者出现新的耐药或需要停用方案中的任何药品，均应转入长疗程方案治疗。

Liu等[8]报道在我国56.3%的MDR-TB患者既往接受过一线抗结核药品治疗，这表明许多患者已经暴露于PZA和EMB，并且很可能对这两种药品产生抗药性，这些患者可能不适合短疗程方案治疗。因此可能只有少数RR-TB患者能从含hdINH的短疗程方案治疗中获益。

二、RR-TB抗结核长疗程方案的制订

两国指南均认为所有不符合短疗程治疗标准的RR-TB患者应纳入长疗程治疗。

“南非指南”对长疗程方案制订更为细化。对于≥6岁的儿童及成人：(1)无中枢神经系统(central nervous system，CNS)感染的RR-TB患者：①对FQs敏感：6Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-特立齐酮(Terizidone，Trd)/12Lfx-Cfz-Trd(如果存在Trd使用禁忌证，或对Trd不耐受，则无需替代Trd，除非既往使用过二线抗结核药品或存在广泛部位的结核病)；②对FQs耐药：6Bdq-Lzd-德拉马尼(Dlm)-Cfz-Trd/12Cfz-Trd-[Lzd/Bdq和(或)Dlm](如果病灶广泛，或者存在并发症，在继续期可选用4种药品)。(2)CNS感染的RR-TB患者：12Bdq-Lzd-Dlm-Lfx-Cfz-Trd-PZA-[hdINH或Eto(取决于INH突变基因)]/6Lfx-Cfz-Trd-PZA-[hdINH或Eto(取决于INH突变基因)]。对于<6岁患儿的治疗应个体化，疗程取决于疾病的部位及严重程度，以及疾病的临床进展。非重症患儿可接受9～15个月的治疗，重症患儿则需要接受12～18个月的治疗(2019年WHO将未满15岁儿童重症定义为“胸部X线显示有空洞或双肺病变或除淋巴结肿大以外的肺外疾病”)。儿童长疗程治疗方案并没有明确的强化期和继续期，方案中至少包括4种有效药品，对于重症儿童，在治疗最初几个月中添加第5种药品。所有药品原则上在整个治疗过程中持续使用，除非因不良反应及无法耐受而停用：(1)FQs敏感，且无CNS感染：①3～6岁：Lfx-Lzd-Cfz-Trd-[Dlm或对氨基水杨酸(PAS)]；②<3岁：Lfx-Lzd-Cfz-Trd-[PAS 或Eto/hdINH(取决于INH突变基因)]。(2)对FQs耐药：①3～6岁：Lzd-Cfz-Trd-Dlm-[PAS或Eto]；②<3岁：Lzd-Cfz-Trd-Dlm-[PAS和(或)Eto/hdINH(取决于INH突变基因)]。(3)CNS感染的RR-TB：Lfx-Lzd-Trd-Dlm-[Eto/hdINH(取决于INH突变基因)]-PZA。

“中国指南”长疗程方案药品选择更为个体化，并无年龄及病变部位区分：(1)对FQs敏感: ①6 Lfx(Mfx)-Bdq(Lzd)-Cfz-环丝氨酸(Cs)-Z(E，Pto)/12 ～14Lfx(Mfx)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)；②6Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Am[卷曲霉素(Cm)]-Pto(EMB，PZA)/12 ～14Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Am(Cm)-Pto(EMB，PZA)。(2)对FQs耐药：①6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-PZA(Pto)/14～18Lzd-Cfz-Cs-PZA(Pto)；②6Lzd(Bdq)-Cfz-Cs-Am(Cm)-PZA-Pto/14～18Cfz-Cs-PZA-Pto。值得注意的是“中国指南”推荐方案中保留了针剂，但“南非指南”中明确强调了由于听力损失等不良反应，务必对儿童采取无针剂疗法。虽然国际上认为hdINH与治疗MDR-TB患者治疗成功率密切相关[9-10]，但我国学者认为，hdINH与PZA、Pto长期共用可能影响患者的依从性和安全性，故“中国指南”长疗程方案中并不推荐hdINH。另外，WHO推荐Dlm治疗≥3岁儿童及成人，“南非指南”方案制订中遵循了这一原则，但因Dlm在我国使用数据有限，该药并未纳入我国推荐方案。

三、RR-TB抗结核治疗的选药依据

“南非指南”和“中国指南”均根据WHO相关指南的原则结合本国实际情况进行编写，其推荐药品类似，但在一些细节上仍有不同。

“南非指南”认为Bqd、Cfz、Mfx合用会加大心脏毒性，影响QT间期，所以选择使用Lfx而不是Mfx。另外，认为针剂发生严重不良反应，尤其是听力损害和肾衰竭的风险大于改善治疗效果的收益，所以弃用。Pto不良反应较多，胃肠耐药性差，且如果存在inhA突变，则使用Pto无法组成有效抗结核方案，故Pto也并未纳入该国RR-TB治疗推荐方案。但是，由于我国耐药结核病治疗在药品可及性、患者耐药谱、不良反应等与南非不同，所以“南非指南”的选药方案并不完全适合我国。我国社区活动性肺炎将Lfx作为推荐药品行经验性抗感染治疗，应用广泛，在我国MDR-TB患者中Lfx耐药率很高，所以如果选择加用FQs，Mfx更有可能组成有效抗结核方案。Lzd不良反应多，和Cfz均存在药品生产和供应问题。虽然南非有报道发现Bdq组12 个月疗效优于注射剂组，且未出现病亡率增加的风险，已用于FQs耐药MDR-TB长疗程方案治疗，但是，Bdq在我国大多数地区仍难以获得，而且Bqd使用超过6个月的安全性及有效性证据不足[11]，所以在我国并未得到广泛使用。另外，国际上越来越多的证据不推荐使用注射剂，认为其与治疗失败、复发及病亡率增高有关[12]，但在我国，兼顾药品可及性、患者耐药谱、治疗过程中不良反应及患者依从性等诸多因素，全口服方案尚需在临床实施的条件下进行密切观察。此外，大部分注射剂价格便宜，医疗保险可以报销，且多年来在我国普遍使用，临床医生积累了较为丰富的监测和应对不良反应的经验,所以针剂仍是耐药结核病治疗方案的重要组成部分[7]。因此，目前我国从A、B两组中选择4种确定有效的抗结核药品在临床实施中存在较大难度，为组成有效抗结核方案，可酌情使用PZA、EMB、Pto及针剂。

四、特殊人群RR-TB治疗

“南非指南”认为妊娠期女性，若符合短疗程方案治疗标准，则应选取短疗程方案。而中国指南将妊娠作为短疗程方案排除标准。“南非指南”认为Bqd在妊娠RR-TB患者中较安全，应用经验越来越多，故可选用，Lzd、FQs、Cfz、Trd、Dlm虽不安全，但由于其能改善治疗效果，所以并不拒绝这些药品使用。鉴于对胎儿有耳毒性，禁用Am，Eto影响神经管发育，所以尽可能避免使用。而“中国指南”对药品的选择更加谨慎，更加严格：考虑到FQs抑制软骨发育，Pto有致畸作用，在我国妊娠患者中属禁用药品，同时认为Dlm、Bdq在妊娠患者中安全性有待评估。与“南非指南”不同，在我国，妊娠妇女可酌情使用药品包括PZA、PAS、Cs、Pto、阿莫西林-克拉维酸(Amx-Clv)。并建议在分娩后应加用一种注射类抗结核药品和其他有效药品，以确保方案中含有4种有效药品，强化期和继续期的顺序可适当模糊，保障注射用药期限至少达到相关耐药治疗方案的基本要求。

对于儿童RR-TB患者，两国指南均强调了参考密切接触者的抗结核药品使用史和药物敏感性试验(drug susceptibility test，DST)结果的必要性。“中国指南”认为FQs治疗作用利大于弊，但原则上仍不推荐≤5岁及体质量低于10 kg的儿童使用。Am、Cm由于耳毒性、肾毒性，在轻症患者中不建议使用，推荐使用Pto、Cs，酌情选用Lzd、Cfz，由于缺少在中国儿童中有效性和安全性数据，所以“中国指南”不推荐使用Bdq、Dlm。不同的是“南非指南”提倡尽可能优先考虑A组和B组药品，即包括FQs、Lzd、Bdq(≤6岁患者不推荐)、Trd、Dlm。保证选取至少4种有效药品，同样,“南非指南”也提到Bdq在≤6岁儿童中的剂量和安全性数据尚未建立，所以对于3～5岁儿童，“南非指南”建议使用Dlm替代Bdq，对于≤3岁的患儿可选择PAS替代。儿童是处于生长发育期个体，在抗结核治疗，尤其是耐药结核病治疗期间，应严密监测药物不良反应。因此，亟需我国RR-TB患儿的抗结核药品药代动力学/药效学研究，为制订我国患儿有效抗结核治疗方案提供依据。

五、RR-TB密切接触者的管理

WHO于2018年发布的指导意见建议对经病原学确诊的肺结核患者的家庭密切接触者进行结核病预防性治疗。联合国结核病问题高级别会议确定了 2018—2022年5年期间 3000万人接受结核病预防性治疗的目标，其中包括2400万名家庭密切接触者(400万名≤5岁儿童，2000万名其他家庭密切接触者)。总体而言，从 66 个有相关数据的国家来看，当前结核病预防性治疗的覆盖率为49%[13]。“南非指南”建议对RR-TB患者密切接触的潜伏感染者,即无临床症状和体征，但结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)或γ-干扰素释放试验(interferon gamma release assays，IGRAs)阳性者，进行随访或预防性治疗，是对WHO上述指南的更新及推进。如果选择随访，则应在初次接触2年内，至少每6个月(儿童每2～3个月)评估接触者体征和症状。RR-TB密切接触者中，任何并发HIV感染的儿童和非HIV感染、但<5岁的儿童均应接受预防性治疗。而其他密切接触者，如医务工作者、≥5岁的儿童、并发HIV感染的成人可酌情选择是否进行预防性治疗。如果选择预防性治疗，则以FQs为基础，首选多药治疗方案：Lfx和hdINH或Lfx，hdINH和EMB。 对耐FQs的RR-TB密切接触者可选用hdINH 或DLm。疗程至少6个月。这对控制RR-TB的传播具有重大意义。我国地域辽阔，地区间结核病疫情差异巨大，结核感染的预防性服药在我国处于刚刚开启的阶段，同时，我国MDR-TB/RR-TB患者例数多[14]，且FQs耐药率较高，耐药患者的发现及有效治疗尚存在较多困难，对耐药结核病患者密切接触者进行预防性治疗的研究极少，其可行性有待评估，所以“中国指南”并未提及RR-TB预防性治疗的内容。

总之，“南非指南”就该国RR-TB诊断、治疗、预防、感染控制及管理等方面提出了推荐意见，内容详实，有很多值得我们学习和借鉴的地方，但由于国情不同，我们不可完全照搬，“中国指南”是对我国耐药结核病防控实践经验和研究结果的更新，面对复杂的国情和疫情，应充分利用我国的患者资源，开展针对性的基础和临床研究，获得更多我国患者的科学依据，包括Bdq等新药在我国应用的循证医学依据，更好地服务于临床防治工作，进一步控制疫情。