结核病与艾滋病低流行地区MTB/HIV双重感染患者发现模式的效果评价

饶立歆 肖筱 陈静 沈鑫 姜庆五

HIV在全球的肆意流行为结核病防治增添了新的挑战，HIV感染者更易感染MTB，且感染后发病风险更高，同时结核病并发AIDS的治疗成功率更低。世界卫生组织(WHO)建议，无论一个国家或地区的结核病疫情和HIV感染水平如何，都应在全部结核病患者中开展HIV抗体检测，并在全部HIV感染者中开展活动性结核病筛查，旨在同时加强对两种严重危害人类健康的慢性传染病的防控[1]。

我国是结核病高负担国家，也是结核病并发AIDS的高负担国家。人口基数大、感染传播得不到有效控制是我国在实现《健康中国2030》消除结核病目标过程中遇到的最大阻碍[2]。2019年，我国结核病患者中HIV抗体检测率为55.72%，HIV抗体阳性检出率为1.08%，HIV/AIDS人群中88.0%接受了结核病相关检查，结核病检出率为0.8%，双向筛查共计发现结核病并发AIDS患者10 920例[3]。WHO[4]在《2020年全球结核病报告》中，估计我国结核病患者中HIV感染率为1.68%，与实际检测数存在一定差距，提示现有筛查措施可能未发现全部HIV感染者。

上海市的结核病和AIDS疫情均处于全国最低水平。本研究拟通过回顾性分析上海市近10年在结核病患者与HIV/AIDS人群中对HIV抗体和活动性结核病双向筛查的数据，评价结核病并发AIDS患者发现模式的效果，为进一步完善相关政策提供依据。

资料和方法

一、研究对象

双向筛查对象中的结核病患者来自2012—2020年上海市全部结核病患者(68 155例)，数据来源于《中国结核病信息管理系统》(以下简称“专报系统”)，通过“专报系统”收集结核病患者HIV抗体检测结果及结核病诊断、治疗相关资料，同时重点分析2012—2019年长宁区与浦东新区提供HIV检测结果的肺结核患者(10 769例)。

双向筛查对象中的HIV/AIDS人群来自2012—2020年上海市全部在管HIV/AIDS人群队列，每年对其进行结核病相关检查(胸部影像学检查和痰细菌学检查)，通过《结核菌/艾滋病病毒双重感染防治管理工作年度报表》(以下简称《双感报表》)收集检查情况。

二、研究方法

1.趋势分析：考虑本研究对象总数较少且有序分类变量(年份)较多，故选择采样线性回归分析的方法来判定率的趋势，即假定率的变化是基于率的自然对数线性模型。采用率的自然对数为因变量(Y)、年度为自变量(X)构建线性回归模型，即Y=ln(HIV抗体阳性率或结核病诊断率)=α+βX+ε，其中α为常数项，β为回归系数，ε为随机误差。通过对β=0进行t检验，当P<0.05时为差异有统计学意义，β不为0时线性方程成立，即率随时间的变化趋势可以用自然对数线性模型来解释。利用β值计算年度变化百分比(annual percentage change，APC)[APC=100×(eβ-1)]来描述率的时间变化趋势，APC为正值代表率随时间呈上升趋势，负值代表率随时间呈下降趋势。

2.单因素和多因素分析：采用单因素方差分析和多因素logistic回归分析2012—2019年管理单位为长宁区、浦东新区进行HIV检测的肺结核患者纳入筛选。由于分析涉及结核病治疗转归信息，2020年的结核病患者没有全部完成治疗，故无法将其纳入分析。

2012—2019年上海市登记的结核病患者共61 907 例，其中首管理为长宁区和浦东新区的患者共14 663例，排除320例非结核分枝杆菌感染患者和777例肺外结核患者，共收集到13 566例肺结核患者，其中10 769例接受了HIV抗体检测。

出于数据分析的需要，对专报系统中导出数据的部分字段进行重新提取、分类和编码。肺结核的分类按照《WS 196—2017结核病分类》[5]标准进行统一归类。

3.统计学处理：采用Excel 2010软件进行数据处理。计数资料采用“例数”和“构成比(%)”表示。采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、上海市结核病患者接受HIV抗体检测情况及发现趋势分析

2012—2020年，上海市共登记报告结核病患者68 155例，共有33 665例提供了HIV抗体检测结果，累积检出HIV阳性308例，其中新确诊HIV感染者64例，占全部MTB/HIV双重感染患者的20.78%。见表1。

2012—2020年，结核病患者中HIV抗体检测率不断上升。自2017年以来，全市检测率均保持在60%左右的水平，而HIV抗体检测阳性率呈下降趋势(APC=-16.64，t=-7.007，P<0.001)，新确诊HIV阳性率的下降趋势更明显(APC=-21.10，t=-4.326，P=0.030)。

在308例MTB/HIV双重感染患者中，男284例，女24例；年龄分布集中在25～65岁；职业分布中，前三位为工人(34.74%)、离退人员(24.35%)和家政、家务及待业(16.23%)；绝大部分患者来自上海本地(68.51%)。肺结核(不含结核性胸膜炎)患者288例[其中病原学阳性患者占46.53%(134/288)]，单纯结核性胸膜炎患者7例，肺外结核患者13例；肺结核和结核性胸膜炎患者中21例并发肺外结核，且有5例并发≥2个部位的肺外结核。肺结核患者中已结案279例，治疗成功(治愈与完成疗程)占78.49%(219/279)，死亡占11.83%(33/279)，1例转入耐多药治疗。308例患者中，仅88例提供了最近一次CD4+T淋巴细胞计数检测结果，其中62例<200个/μl，20例为200～399个/μl，6例≥400个/μl。见表2。

二、MTB/HIV双重感染患者危险因素分析

上海市长宁区和浦东新区2012—2019年共纳入10 769例肺结核患者，其中肺结核(不含结核性胸膜炎)患者10 171例，单纯结核性胸膜炎患者598例。分别采用单因素方差分析和多因素logistic回归分析比较HIV阳性的肺结核患者和HIV阴性的肺结核患者在人口学特征和治疗情况方面的差异。单因素分析显示，性别、年龄、是否治疗成功、是否在抗结核治疗过程中死亡、是否并发肺外结核为上海市长宁区和浦东新区MTB/HIV双重感染的影响因素。见表3。

表1 2012—2020年上海市结核病患者接受HIV抗体检测情况

表2 308例MTB/HIV双重感染患者基本情况

将单因素方差分析中的性别、年龄、来源地、是否治疗成功、是否在抗结核治疗过程中死亡、是否并发肺外结核和是否并发糖尿病等指标纳入多因素logistic回归模型，变量赋值见表4。多因素logistic回归分析结果显示，男性、年龄36～75岁、在结核病治疗过程中死亡、并发肺外结核是MTB/HIV双重感染的危险因素。具体见表5。

三、上海市在管HIV/AIDS人群中接受胸部影像学检查或痰检情况及发现趋势分析

在研究开展之初，结核病检查率虽然不高，但结核病患者检出率较高，尤其是在新确诊的HIV感染者中，需筛查人数(number needed to screen，NNS)=67.5，即每筛查67.5人就能发现1例结核病患者。随着结核病检查率的不断上升并连续多年保持在较高水平，结核病检出率迅速下降(APC=-14.27，t=-4.038，P=0.005)，HIV人群中结核病检出率下降水平远高于上海市整体结核病疫情下降水平(APC=-1.19，t=-3.717，P=0.003)。累积既往HIV感染者发现确诊结核病患者的NNS=335.5，即每筛查335.5例HIV感染者才能发现1例结核病患者，而新确诊HIV感染者的NNS=95.3，提示在新确诊HIV感染者中进行结核病检查发现结核病患者的效率更高。见表6。

表3 2012—2019年上海市长宁区和浦东新区MTB/HIV双重感染的影响因素单因素分析

表4 多因素logistic回归分析变量赋值表

表5 2012—2019年上海市长宁区和浦东新区MTB/HIV双重感染影响因素的多因素logistic回归分析

表6 2011—2020年上海市在管HIV/AIDS人群接受结核病检查情况

讨 论

在结核病患者和HIV/AIDS人群中进行双向筛查是目前发现MTB/HIV双重感染患者的主要手段。由于HIV/AIDS人群免疫力受损，容易感染MTB，且感染后更容易发病[6]。在很多地区，结核病常常成为HIV/AIDS人群的首发症状和主要致死原因[7]。因此，WHO大力呼吁各国建立结核病和AIDS的协同防控模式，加强双向筛查机制，力求全面发现MTB/HIV双重感染患者[1]。我国积极响应WHO号召，在双重感染的筛查机制方面做了大量相关工作，并取得一定成效[8]。

上海市自2011年起逐步开展结核病患者与HIV/AIDS人群双向筛查的探索，积累了多年的经验和第一手资料。作为结核病疫情和AIDS疫情均处于全国较低水平的地区，上海市的MTB/HIV双重感染防治策略并没有放松。本研究通过回顾性分析，首次展示了上海市在结核病患者和HIV/AIDS人群中进行双向筛查的成果，数据显示无论是在HIV感染者中筛查结核病还是在结核病患者中筛查HIV感染者，双向筛查率均逐年上升，与之相对的是检出率稳步下降。从单因素和多因素分析可以看出，结核病患者中与HIV感染相关的因素是性别为男性、年龄在36～75岁、在抗结核治疗过程中死亡和并发肺外结核。其中HIV感染者多为男性和本地患者与上海市HIV/AIDS人群基本特征一致，治疗过程中死亡及并发肺外结核和MTB/HIV双重感染患者的临床特征一致，体现出MTB/HIV双重感染患者疾病更重，更可能出现不良的治疗结果。同时，考虑到上海市不同结核病定点医院的医疗水平差异，MTB/HIV双重感染患者定点在上海市公共卫生临床中心接受抗结核和抗逆转录病毒治疗，更容易发现隐匿的肺外结核患者。因此，这些因素更可能是MTB/HIV双重感染患者的结果，而不是原因，无法利用这些特征在结核病患者中锁定HIV感染的高危人群。

总体来说，我国处于结核病高流行地区和AIDS低流行地区，但由于我国幅员辽阔，各地结核病与AIDS疫情差异较大。赖钰基等[9]指出，在AIDS疫情较高的地区更有可能在结核病患者中检出HIV阳性，而在结核病疫情较高的地区，更有可能在HIV阳性者中检出结核病患者。参考四川省、广西壮族自治区等HIV感染水平较高地区在结核病患者中进行HIV抗体筛查的结果，四川省为1.51%(2013—2016年)[10]，广西壮族自治区为1.12%(2010—2015年)[11]，新疆维吾尔自治区为2.2%(2007—2010年)[12]，HIV阳性检出率明显高于其他HIV低流行地区，如山西省(0.16%，2013—2017年)[13]和内蒙古自治区(0.09%，2010—2018年)[14]，但仍远远低于全球平均水平(8.2%)[4]，提示WHO推荐的筛查策略在我国实行的效果可能并不理想。我国的MTB/HIV双重感染防治模式势必要探索符合各地结核病与HIV感染疫情基础和传播特征的方式。

上海市关注了在结核病和HIV/AIDS流行水平均较低的情况下，如何更合理更高效地控制好两种疾病，防治双重感染。成诗明等[15]在2006—2007年4省6县开展的结核病与HIV感染双向筛查调查显示，在HIV/AIDS人群中以结核病可疑症状为主进行结核病筛查是发现MTB/HIV双重感染患者的主要方式。但如今随着医疗水平的不断提升，AIDS抗体检测已十分普及，甚至成为入院必查、有侵袭性操作必查的检测项目，使得人群总体HIV检测率大幅提高。相比之下，肺结核依靠症状为主的发现机制存在一定滞后性和隐匿性，所以目前MTB/HIV双重感染患者的发现往往以HIV抗体检测阳性为先，结核病确诊在后。同时，在本研究中也发现新确诊HIV阳性者中结核病确诊的比例明显高于既往HIV感染者，提示在HIV感染者，尤其是新确诊的HIV感染者中继续进行全覆盖的胸片筛查是十分必要的。

综上所述，上海市现行的MTB/HIV双重感染筛查措施是较为全面的，现有的防控措施需要保持，但发现患者的能力已到达瓶颈，亟需探索更有针对性的MTB/HIV双重感染患者发现模式。同时，双向筛查策略只是MTB/HIV双重感染防治的起点，如何尽早识别双重感染的个体，如何尽早介入抗结核和抗逆转录病毒治疗都是后续需要考虑的问题。