生物可吸收支架——慢性完全闭塞病变开通后的新选择

赵烨婧 彭红玉 郑斌 柳景华

冠状动脉慢性完全闭塞病变（chronic total occlusion，CTO）是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）领域最难攻克的堡垒之一，但随着近年来介入领域新理念、策略的出现以及器械的发展，CTO-PCI的成功率明显提高［1］。据统计，在经验丰富的冠状动脉介入中心，开通CTO病变的成功率可达85%～90%［2］。在成功开通CTO病变后，因操作复杂需要置入较长的药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）以维持原闭塞血管的通畅，而支架长度是PCI术后支架内血栓形成及再次血运重建等不良事件的强有力预测因素，因此接受CTO-PCI的患者术后可能面临较高的支架内血栓形成及再狭窄的潜在风险［3］。在这种情况下，生物可吸收支架（bioresorbable scaffolds，BRS）能否成为CTO病变开通后的新选择，从而解决CTO-PCI术后支架内血栓形成及再狭窄的问题呢？

1 BRS 应用于CTO-PCI 的潜在价值和局限

BRS可提供必要的血管壁支撑力，在12个月内开始降解，预计2～3年内完全消失［4］。这一吸收特性使得血管不受长期刚性金属梁的束缚，使冠状动脉内皮功能及舒缩功能得以恢复；同时闭塞血管开通后往往发现远端血管较细小，伴有“失用性萎缩”，而BRS的吸收特性允许CTO病变开通后远期血管重塑、管腔扩大等情况的发生；此外，BRS也为远期旁路移植术的选择提供了可能［5］。但同时BRS也具有一定的局限性，因其材料特点导致BRS具有径向强度低、支撑力相对不足、易回缩等劣势［6］。与DES相比，BRS是否能为CTO病变提供足够的血管支撑力以维持远期血管通畅，同时不增加CTO-PCI患者支架内血栓形成及再狭窄的潜在风险需要进一步研究和探讨。

2 BRS 初步应用于CTO-PCI 的循证证据

2. 1 来自真实世界研究的循证观察

既往4个较大的随机对照研究如ABSORB、ABSORBⅡ、ABSORB Ⅲ和AIDA研究均对PCI患者置入BRS和DES的远期预后进行了比较，但这些研究均针对常规冠状动脉病变，尤以简单、中等难度的病变为主，并未纳入CTO这类特殊病变［7-11］。

探究BRS在CTO-PCI中的安全性和有效性的研究多为一些小型单中心的观察性研究。Mitomo等［12］入选了65例置入BRS的CTO病变患者，日本多中心CTO注册（multicenter CTO registy of Japan，J-CTO）评分≥2分的患者占64.6%，平均靶血管直径为（3.0±0.4）mm，平均闭塞病变长度为（20.2±3.0）mm，平均随访周期453 d，随访期间无支架内血栓形成及靶病变再次血运重建事件发生。Ojeda等［13］也进行了一项类似的研究，观察了42例置入BRS的CTO病变患者，其中46%患者J-CTO评分≥2分，平均支架长度为（43±21）mm，6个月的冠状动脉CT血管造影（CT angiograply，CTA）随访显示2例出现支架内闭塞，1例局灶性再狭窄，随访（13±5）个月结果显示4例（4.8%）发生了再次血运重建事件。Wiebe等［14］和Özel等［15］研究分别观察了数十例成功接受BRS血运重建的CTO患者，但2项研究均以相对简单的CTO病变为主（绝大部分患者J-CTO评分＜2分），随访期间各自出现1例BRS血栓形成事件，但均与双联抗血小板治疗不充分或过早停用有关，并未观察到其他主要不良心血管事件。既往有研究利用血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）和光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）来观察置入的BRS支撑杆的固定和内膜增殖覆盖情况，其中Vaquerizo等［16］和Abellas-Sequeiros等［17］研究入选了更为复杂的CTO病变患者（平均J-CTO评分≥3分），闭塞段也相对较长，每个病变的平均支架长度为（70.66±31.01）mm，且66.7%的病变存在钙化，因此从病变特征来看，该研究入选的研究对象均属于复杂高危的CTO病变人群。术后6个月的OCT结果显示，支架支撑杆内膜无覆盖率为4.59%，其中98.4%的支架支撑杆未出现错位或者损坏，无支撑杆贴壁不良，出现损坏的支架支撑数目约占总数的0.29%，未发现支架内再狭窄或支架内血栓形成。

2. 2 荟萃分析

Polimeni等［18］荟萃分析13篇观察性研究发现，置入BRS的CTO病变患者1年内靶病变再次血运重建的发生率为3%左右，长期随访（≥1年）靶血管再次血运重建（6.6%）、支架内血栓形成（0.9%）和支架内再狭窄（1.8%）的发生率均处于相对较低且可接受的范围内。综上所述，这些临床观察性研究的系列结果及荟萃分析的汇总结果均表明，置入BRS的CTO病变患者短期临床效果整体较好，同时术后随访过程中支架贴壁不良、支架内血栓形成及再次血运重建等不良事件的发生率均较低。因此CTO病变开通后置入BRS整体上来看是安全可靠的。但这些研究均为单中心的观察性研究，样本量较小，未设立对照组，多以描述分析为主，同时随访时间相对较短。

3 BRS 与DES 应用于CTO-PCI 的循证比较

GHOST-CTO研究［19］是第一个对BRS和第二代DES在CTO-PCI中的围术期结果进行直接比较的注册研究。该研究将32例置入BRS的CTO病变患者与54例置入DES的CTO病变患者进行比较，结果显示两组患者的边支闭塞、围术期心肌梗死、心肌损伤、对比剂肾病等并发症的发生率差异均无统计学意义，但 BRS组的CTO-PCI的技术成功率和手术成功率均较DES组低 （78.1%比96.3%，P=0.012；78.1%比94.4%，P=0.035），这一结果主要与BRS组部分支架扩张不良有关。OCT结果显示BRS膨胀不全的发生率约22%，且支架膨胀不全主要与严重钙化斑块的存在有关。这一结果也进一步提示了在支架置入前更积极地使用切割球囊、棘突球囊等改善和修饰斑块可能有助于保障BRS在CTO病变中的充分膨胀。遗憾的是，该研究未进一步对患者长期随访。而BONITO研究［20］不仅仅直接比较了CTO-PCI中BRS和第二代DES围术期的安全性和有效性，更是对两组患者将近2年的长期临床预后进行了随访，且该研究为多中心注册研究，样本量更大（153例BRS，384例DES）。与GHOST-CTO研究［19］结果不同的是，BONITO研究发现BRS组和DES组CTO-PCI的手术成功率相似（99.3%比96.6%，P=0.07），在平均随访703 d的过程中，结果发现BRS组和DES组之间的靶血管失败、心原性死亡、支架内血栓形成以及缺血驱动的靶病变再次血运重建发生率均差异无统计学意义，但通过调整后的Cox回归分析结果显示，缺血驱动的靶病变再次血运重建风险在BRS患者中有明显增高趋势（调整后HR3.45，95%CI0.87～13.66，P=0.08）。作者认为结果未达到显著的统计学差异可能与样本量不足有关，仍需进一步扩大样本量以及大型随机对照研究加以验证。

4 BRS 应用于CTO-PCI 的其他问题

既往这些研究通过探究BRS在CTO-PCI中的安全性和有效性均证实在CTO病变中置入BRS是可行的，无论是支架内血栓形成、边支闭塞等围术期并发症的发生率，还是中远期随访过程中靶病变再狭窄等不良事件的发生率，均与置入DES的结果相当。但得到该结论的同时仍需要进行以下思考：（1）既往研究均为观察性注册研究，非随机对照研究，且多为单中心，置入BRS和置入DES的CTO病变人群存在一定程度的基线偏倚，如有研究发现置入BRS的CTO病变患者更为年轻以及合并症更少等［20］；（2）所有研究均为小样本研究，样本量多为几十例到数百例，样本量是否充足是不容忽略的重要问题；（3）既往研究的随访时间多为术后3～12个月，考虑到BRS的吸收特性，多在12个月内开始降解，预计2～3年内完全消失，因此置入BRS 2～3年后靶病变再狭窄等不良事件的发生情况更需关注，但目前的研究随访时间均较短，置入BRS的CTO病变患者远期预后仍属未知；（4）研究纳入的CTO病变难易程度、置入BRS血管的直径大小、病变钙化程度、后扩张是否充分、是否有IVUS或OCT指导、术者的技术水平以及术后抗血小板药物治疗是否充分等均可对患者的临床预后产生一定影响。因此BRS在CTO病变领域应用的研究仍任重而道远，但挑战和机遇并存，未来的临床研究可从这些方面着手，更加细化深入地全面探讨BRS在CTO-PCI领域的应用价值。

5 BRS 技术的前景与展望

BRS是一项令人鼓舞的新技术，目前在CTO这类特殊病变里已初步表现出良好的治疗效果和潜在的应用前景。同时我国BRS技术近年来也在飞速发展，从2019年2月首款BRS注册获批，到2020年5月首部《冠状动脉生物可吸收支架临床应用中国专家共识》［21］发布，这一系列事件标志着我国的BRS技术已进入创新应用阶段。BRS的应用将为冠心病患者提供更丰富的选择，并可能给患者带来长期获益，但这些获益仍待更多随机对照研究加以证实。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突