神经刺激术治疗儿童难治性癫研究进展

袁兴 田茂强 余小华 杨昌键 窦庆阳 束晓梅

一、迷走神经刺激术

二、反应性神经电刺激术

三、脑深部电刺激术

随着脑深部电刺激术的研究进展和技术的提高，其临床应用逐渐普及，且安全及有效，并用于多种神经系统疾病的治疗，如肌张力障碍、精神病、丛集性头痛、慢性疼痛和癫等。2018年，FDA批准脑深部电刺激术用于>18岁难治性癫的治疗［20］，基于此，我们认为脑深部电刺激术在儿童癫中的应用值得研究。脑深部电刺激术通过立体定向手术将刺激电极植入脑深部神经核团，经延伸导线连接埋在前胸皮下的脉冲发生器，并对其进行电刺激，以改变相应神经核团的兴奋性，纠正异常神经环路，控制癫发作。研究显示，癫的起源和播散与Papez环路有关，此环路由海马⁃穹隆⁃乳头体⁃乳头丘脑束⁃丘脑前核⁃扣带回⁃海马构成［21］。双侧丘脑前核是目前脑深部电刺激术治疗癫的最常用靶点，此外，刺激靶点还包括黑质和丘脑底核、丘脑正中核、海马⁃杏仁核，其中丘脑前核是Papez环路的重要节点，刺激丘脑前核可提高阵挛发作的阈值［22］。一项研究对22例难治性癫患儿行脑深部电刺激术，17例行丘脑正中核刺激、5例行丘脑前核刺激，结果显示，所有患儿发作频率均下降>50%［23］。Benabid等［24］报告1例5岁局灶性皮质发育不良（FCD）患儿，因脑组织活检术后出现运动障碍，故未行外科手术治疗，经左侧丘脑底核植入永久性电极后，其癫发作频率和严重程度降低80%。Velasco等［25］的研究显示，Lennox⁃Gastaut综合征（LGS）患儿行脑深部电刺激术后随访18个月，10例发作频率减少>70%，其中2例达到无发作。但迄今尚未见脑深部电刺激术治疗儿童癫的随机对照临床试验。脑深部电刺激术最常见的不良反应是植入部位疼痛或感觉异常，但远轻于外科手术，可有效控制部分难治性复杂性发作或难治性继发全面性强直⁃阵挛发作（GTCS），特别是术前评估无法定位或致灶位于重要功能区的难治性癫。脑深部电刺激术治疗成人难治性癫已获得FDA批准，但儿童患者仍缺乏相关数据。

四、连续阈下皮质刺激术

连续阈下皮质刺激术与迷走神经刺激术和脑深部电刺激术类似，通过持续性阈下电刺激以控制癫发作，且不影响皮质功能。连续阈下皮质刺激术还可定位样放电起源，预先植入电极行1～ 3天的试验性刺激，将发作频率和发作间期样放电作为疗效评价指标，若试验性刺激有效，则可永久性植入电极。连续阈下皮质刺激术安全、有效，可减少发作频率及发作间期样放电。应强调连续阈下皮质刺激术永久性植入前进行试验性刺激，评估刺激效果，并确定最佳刺激部位和参数［26］。一项纳入7例6～ 17岁儿童难治性癫患者的研究显示，经连续阈下皮质刺激术治疗后，3例达到无发作，4例发作频率降低 >50%［27］；进一步随访 2.8年，5例发作频率降低 85%，无致残性发作［28］。Elisevich 等［29］报告1例发作起源于运动皮质的癫患者，行连续阈下皮质刺激术，随访至术后5年，发作频率降低>90%，继发全面性强直发作（GTS）得以控制，且耐受性良好。Valentín 等［30］报告 5 例行连续阈下皮质刺激术的难治性癫患儿，有4例术后1～ 6天发作频率下降>50%。他们还报告1例7岁局灶性发作患儿，脑电图显示额颞区频繁尖波发放，经连续阈下皮质刺激术连续刺激颞顶叶4天后达到发作控制，随访至20个月仍无发作［31］。上述研究提示连续阈下皮质刺激术更适用于致灶位于功能皮质区的难治性癫。目前，连续阈下皮质刺激术多为回顾性研究，病例数有限，需进一步扩大儿童样本量，进一步探索。

五、经颅直流电刺激

经颅直流电刺激是一种非侵入性，利用恒定、低强度直流电（1～ 2 mA）调节大脑皮质神经元活动的技术［32］，由阳极和阴极2个表面电极组成，由控制软件设置刺激类型的输出以微弱极化直流电作用于大脑皮质，电流强度最常为1～ 2 mA，一般不超过4 mA，刺激持续时间主要集中在20～ 30 min［33］。与其他非侵入性刺激术如经颅电刺激（TES）和经颅磁刺激（TMS）不同，经颅直流电刺激并非通过阈上刺激引起神经元放电，而是通过调节神经网络活性而发挥作用。目前，经颅直流电刺激主要用于儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、脑瘫和孤独症谱系障碍（ASDs）等疾病［34］。还有学者认为，经颅直流电刺激可通过稳定神经元胞膜降低皮质兴奋性，有望作为儿童难治性癫的靶向治 疗方案［35］。 研究显示，经颅直流电刺激治疗18例脑瘫及器质性脑损伤继发局灶性癫患儿后，发作频率减少、持续时间缩短，且发作时所有患儿均无意识障碍［36］。通过脑电图监测也发现，经颅直流电刺激持续刺激可使难治性癫患儿的发作间期放电明显减少［37］。一项对36例难治性癫患儿的研究显示，经颅直流电刺激治疗4周后，发作频率减少约4.8%［38］。经颅直流电刺激治疗5天后，22例Lennox⁃Gaustaut综合征患儿的脑电图间期放电和发作频率均显著减少［39］。经颅直流电刺激不良反应仅有电极部位轻微皮肤刺激，在33 000余次的人体试验中，未见严重不良事件的报道［40］。

六、总结与展望

利益冲突 无