16例儿童横纹肌样瘤的临床特点及其诊治分析

李艳华，蒋莎义，廖雪莲，杨静薇上海市儿童医院·上海交通大学附属儿童医院，上海200062

横纹肌样瘤(MRT)是临床少见的恶性肿瘤，好发于婴幼儿；依据肿瘤原发部位不同，分为肾横纹肌样瘤(MRTK)、中枢神经系统非典型性畸胎样/横纹肌样瘤(AT/RT)、肾外非中枢神经系统横纹肌样瘤(EERT)三种类型[1]。MRT具有高度侵袭性，易发生远处转移和复发，预后极差。目前的治疗手段包括手术、放疗、化疗，但效果不佳，其远期生存率仅30%左右[2]。本研究回顾分析16例儿童MRT的临床资料，以提高对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月～2019年12月本院收治的MRT患儿16例，男8例，女8例；年龄14.5(3～168)个月。治疗前其监护人均签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。手术切除及肿瘤活检所获取的组织学标本由2名病理医师进行诊断，并通过免疫组化法检测肿瘤组织中INI-1蛋白、角蛋白(CK)、波形蛋白(Vimentin)、上皮细胞膜抗原(EMA)表达。MRTK分期依据美国肾母细胞瘤研究协作分期标准，AT/RT分期参照Chang分期系统，EERT分期依据国际儿科肿瘤研究协会制定的临床分期系统(TNM)[3]。患者均经组织病理检查确诊，其中EERT 12例、MRTK 2例、AT/RT 2例，就诊时即发生远处转移7例(其中肺转移4例、纵膈转移1例、颅内转移1例、腹膜种植1例)。EERT 12例，因发现局部肿物就诊6例，因疼痛症状就诊2例，因器官功能异常就诊4例；Ⅰ期1例，Ⅲ期6例，Ⅳ期5例(肺转移3例、颅内转移1例、腹膜种植1例)；原发于头颈部5例，胸腔2例，肝脏1例，腹腔1例，盆腔3例。MRTK 2例均因血尿就诊，其中Ⅱ期1例，Ⅳ期1例(肺转移)。AT/RT 2例，M0期1例，M4期1例(纵膈转移)。乳酸脱氢酶升高11例(正常范围为110～295 U/L)，初诊时发生肿瘤破裂1例，伴贫血3例。INI-1蛋白表达缺失14例，INI-1蛋白表达减少1例、表达不详1例；肿瘤组织中CK、EMA、Vimentn阳性表达率为80%～100%。

1.2 治疗方法 12例EERT，因肿瘤侵犯严重仅接受活检手术5例，肿瘤完全切除2例，肿瘤部分切除5例。8例(其中活检手术4例、肿瘤完全切除1例、肿瘤部分切除3例)接受以长春地辛、环磷酰胺、阿霉素、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂为主的SCMC-RS-99方案化疗，3例(其中活检手术1例、肿瘤完全切除1例、肿瘤部分切除1例)接受放疗。2例MRTK均接受完全切除术，仅1例接受术后化疗，予CCCG-WT-2019修正方案化疗，因疾病进展调整为SCMC-RS-99方案；2例均未接受放疗。2例AT/RT接受肿瘤部分切除术，术后均未接受化疗，1例接受放疗。每次化疗前均进行影像学检查及安全性监测，包括B超、CT、MRI，心功能、血常规、肝肾功能、电解质、听力检查等。

1.3 疗效评估 完全缓解：体检及影像学检查未发现肿瘤残留迹象，并维持1个月以上；部分缓解：肿瘤最大直径缩小>50%，无任何新发或疾病进展的证据；疾病进展：肿瘤最大直径增大>25%，或有新发肿瘤；疾病稳定：介于疾病进展与部分缓解之间。复发：在获得完全缓解后出现新发病灶，或原部位肿瘤重新出现[4]。化疗药物不良反应评估采用WHO抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(1992)。

1.4 随访 随访患儿至2020年2月29日，随访时间为13.8(0.8～60)个月。统计患儿5年无事件(无肿瘤进展、复发、死亡及发生致死不良反应)生存率(EFS)及总体生存率(OS)。

2 结果

随访期内16例患儿死亡13例(其中ERRT9例、MRTK2例、AT/RT2例)，中位进展时间为疾病确诊后5个月，5年OS及EFS分别为18.8%、12.5%；化疗后发生3级以上骨髓抑制6例；治疗前后监测听力均正常。ERRT 12例，肿瘤完全切除、放化疗后疾病完全缓解1例，肿瘤完全切除术后疾病完全缓解1例，此2例长期存活；因颅底肿瘤手术切除风险高，仅接受活检、化疗、放疗后达缓解状态1例，随访3年后肿瘤复发，再次接受化疗；经肿瘤部分切除术、化疗、放疗后完全缓解1例，随访半年后肿瘤复发进展死亡；化疗有效但因手术风险高而放弃治疗后疾病进展死亡1例；接受手术、化疗后疾病仍进展死亡3例；放弃治疗后疾病进展死亡3例；因治疗后发生并发症死亡1例。MRTK 2例，术后未接受治疗疾病进展死亡1例，患儿行化疗、肿瘤完全切除后疾病复发进展死亡1例。AT/RT 2例，因肿瘤进展死亡1例，因术后并发重症肺炎死亡1例。

3 讨论

MRT可发生于身体任何部位，1978年在肾肿瘤患儿中首次被报道，曾一度认为是肾母细胞瘤的特殊亚型，后来在软组织肿瘤及中枢神经系统肿瘤中相继被发现。MRTK、EERT和AT/RT分别占比为20%、45%和35%[5]。本中心2015～2019年共诊断恶性实体肿瘤823例，16例MRT(1.9%)，EERT、MRTK和AT/RT占比分别为75%、12.5%、12.5%。MRTK占本中心肾恶性肿瘤的3%左右，EERT占本中心软组织肉瘤的9.6%左右，均略高于文献[6]报道。2例MRTK患儿均因血尿症状就诊，7例ERRT患儿因软组织肿块就诊，与文献[5]报道相符合。MRT好发于婴幼儿，但ERRT亦可见于成年人，成人预后好于2岁以下儿童但差于2～18岁儿童[5]。本研究发病中位年龄为14.5个月，2岁以下儿童10例，9例患儿死亡。7例MRT患儿就诊时即出现远处转移，转移部位多为肺和脑，符合其高度侵袭性特点。

MRT主要病理表现以横纹肌样细胞为特征，不同原发部位的MRT存在22q11.23染色体上INI-1基因(又称为SMARCB1基因)失活，部分AT/RT亦存在19p13.2染色体上BRG1基因(也称为SMARCB4基因)突变。INI-1基因具有抑癌作用，是人类SWI/SNF染色质重塑物的核心亚单位。SWI/SNF在细胞周期、程序性死亡、分化、基因转录和DNA修复等过程中起重要调控作用。大多数MRT发病是由INI-1基因失活引起[7]。INI-l表达缺失是诊断MRT敏感且较特异的标记物。INI-1表达缺失性肿瘤还包括神经鞘瘤、脊索瘤、滑膜肉瘤、肌上皮癌和鼻窦癌等，但这些肿瘤临床特征不同，结合病理组织学、免疫组织化学和分子诊断的多模式方法可进行区分[8]。MRT可见CK、EMA、Vimentn阳性表达，细胞内结合蛋白(Desmin)、肌生成素(Myogenin)等骨骼肌标志均不表达[9]。本研究14例MRT患儿免疫组化INI-1表达缺失，1例INI-1表达减少，CK、EMA、Vimentn的阳性表达率80%～100%，与文献[9]报道相符合。

目前MRT尚无统一有效的治疗方案，一般根据受累部位确定治疗方案，多推荐手术、化疗及放疗的多学科综合性治疗模式。AT/RT的治疗遵循中枢神经系统肿瘤指南。近年来发现软组织肉瘤方案、大剂量化疗(HDCT)及自体造血干细胞移植、鞘内注射甲氨螵呤、替莫唑胺口服维持可改善AT/RT患儿的预后[10，11]。MRTK及EERT的治疗分别遵循肾脏肿瘤、软组织肉瘤指南，但均未取得满意的疗效[2,12]。2005年，欧洲软组织肉瘤协作开展了手术、放疗联合以长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷和卡铂等化疗药物为主的多中心前瞻性临床试验，共纳入100例非中枢MRT，3年的OS为38.4%[13]。北京儿童医院回顾分析2007～2017年治疗的53例非中枢MRT，3年OS仅为23.7%[14]。蔡梦鑫等[15]认为手术完整切除仍是本病预后的影响因素。Horazdovsky等[16]亦报道手术完整切除及放线菌素治疗可提高MRT患者远期生存率。HDCT治疗MRTK、ERRT的疗效尚存在争议且可能增加化疗相关不良反应病死率[17，18]。本研究中13例患儿死亡，中位进展时间为疾病确诊后5个月，5年OS及EFS仅为18.8%、12.5%，因此，MRT极需新的治疗手段。

影响基因表达的表观遗传修饰在致癌转化中发挥重要作用，MRT又具有明显的表观遗传和基因表达水平异质性特点。INI-1基因在表观遗传调控、细胞周期进程和信号交叉传导中起重要作用，为靶向治疗MRT提供研究方向。组蛋白甲基化抑制剂(EzH)2、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、细胞周期依赖蛋白激酶抑制剂、Aurora-A激酶抑制剂等都是目前的研究重点[7]。选择性EzH2口服抑制剂Tazemetostat有持续的临床作用和良好的耐受性。Italiano等[19]报道Tazemetostat用于治疗INI-1阴性的软组织肉瘤和脊索瘤的Ⅰ期临床试验中，5例患者反应良好(1例完全缓解，1例部分缓解，3例疾病稳定)，Ⅱ期临床试验已完成，目前儿童临床试验正在招募中[20]。此外，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、细胞周期依赖蛋白激酶抑制剂、选择性Aurora-A抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径抑制剂、程序性死亡受体-配体1抑制剂用于治疗INI-1表达缺失的恶性肿瘤均在试验阶段[7]。

MRT是一类少见的、高度侵袭性的恶性肿瘤，目前采用手术、化疗、放疗等综合治疗后患者预后仍极差。但随着研究进展，该类肿瘤的治疗可能更侧重于通过分子生物学等方法分析驱动肿瘤发生的分子学特征，寻找可用于治疗的潜在分子靶向并转化为新的治疗手段，联合靶向药物的综合治疗或许可改善患者预后。