针刺调控a7nAchR 激活胆碱能抗炎通路的研究现状

王东岩,杨海永,董旭,何雷,麻聪聪

·综 述·

针刺调控a7nAchR 激活胆碱能抗炎通路的研究现状

王东岩1,2,杨海永1,董旭1,2,何雷1,麻聪聪1

(1.黑龙江中医药大学,哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第二医院,哈尔滨 150001)

胆碱能抗炎通路是一条神经免疫通路,主要依靠乙酰胆碱与巨噬细胞及其他细胞表面上的a7nAchR相结合抑制促炎因子的合成与释放,从而防止组织损伤。a7nAchR是胆碱能递质的主要受体,在胆碱能抗炎通路中起关键作用。针刺治疗有明确的抗炎作用,其作用机制可能与调控a7nAchR激活胆碱能抗炎通路有关。近年来虽然国内外学者对针刺抗炎机制进行了大量研究,然而针刺抗炎的作用机制目前仍不明确。该文从胆碱能抗炎通路概述、a7nAchR结构及功能、a7nAchR的分布、a7nAchR在胆碱能抗炎通路的作用、针刺调控a7nAchR激活胆碱能抗炎通路的机制等方面对针刺调控a7nAchR激活胆碱能抗炎通路进行分析总结,为今后探究针刺抗炎作用机制提供借鉴思路和科学依据。

针刺疗法;乙酰胆碱;a7烟碱型乙酰胆碱受体;信号通路;神经免疫调节

胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflamma- tory pathway, CAP)是一条以迷走神经、乙酰胆碱和特异性乙酰胆碱受体为基础,通过神经反射作用抑制炎症反应的神经-免疫调节通路。其作用机制是乙酰胆碱与巨噬细胞及其他细胞表面上的a7烟碱型乙酰胆碱受体(a7 nicotinic acetylcholine receptor,a7nAchR)结合,抑制炎性因子的合成与释放从而防止组织损伤。

针刺疗法在临床已经得到十分广泛的应用,越来越多的研究者重视针刺抗炎作用,大量的实验证明针刺能够抑制炎性因子干扰素、白介素、TNF-a等的释放,从而抑制炎症反应[1-2]。但针刺抗炎的作用机制目前仍不明确。相关研究表明针刺抗炎机制可能与激活胆碱能抗炎通路有关,a7nAchR作为CAP的核心在针刺调控胆碱能通路中发挥重要作用[3]。因此探究针刺是否通过调控a7nAchR激活胆碱能通路是可能揭示针刺抗炎作用机制的关键问题之一,为临床治疗各种炎性疾病提供新的治疗思路。

1 胆碱能抗炎通路概述

CAP是根据胆碱能神经调节或抑制全身炎症反应基础提出的。Borovikova LV等[4]通过研究动物模型及培养人体外周血巨噬细胞发现刺激外周迷走神经传出支或利用拟胆碱药物可以抑制内毒素血症引发的炎症反应,明显降低细胞炎性因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白介素1(interleukin-1, IL-1)与白介素6(interleukin-6, IL-6)等的释放。根据以上研究结果Borovikova LV等[4]2000年在Nature发表文章首先提出“胆碱能抗炎通路”的概念。CAP发挥抗炎作用的基本原理是炎症反应过程中促炎因子作用于迷走神经的传入支,促进迷走神经释放乙酰胆碱(acetylcholine, Ach),被释放出的Ach与中枢神经系统(central nervous system, CNS)的M受体相结合,再通过迷走神经传出支末端释放的乙酰胆碱与机体内免疫细胞上的a7nAchR相结合,从而抑制促炎因子的产生。胆碱能抗炎通路的受体主要为a7nAchR,它在胆碱能抗炎过程中起关键作用。Ach与a7nAchR结合后能够使巨噬细胞失活,抑制巨噬细胞合成与释放TNF-a、IL-1和IL-6等促炎细胞因子,从而起到抗炎作用[5]。

2 a7nAchR的结构及功能

烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors, nAchRs)是一种配体门控离子通道蛋白,主导突触间快速信号的传递[6]。nAchRs大体可分为中枢型和外周型两类。nAchRs由不同亚单位组成,到目前为止已确认了16种nAchRs亚单位,不同亚单位的nAchRs的药理学和生理学特征不同。a7nAchRs是较为特殊的一种亚型,它由5个相同的亚基构成,5个a7亚基构成的同源聚合体的配体门控离子通道蛋白。a7亚基编码基因包含10个外显子,基因编码、翻译、修饰后5个亚基在Ric-3蛋白的作用下形成具有一定功能的同源聚合体a7nAchR。用亲和标记方法研究发现a7受体激动剂的结合位点位于外显子4、6、7决定的蛋白结构中[7]。每个亚基含有502个氨基酸,各亚基联合形成一个中心通道,亚基相连的区域有配基结合位点,其与配基结合可改变受体状态[8]。

a7nAchR是烟碱型乙酰胆碱能受体的成员,作用于突触后膜、突触前膜、突触周围等部位发挥其特定功能。当刺激突触前膜a7nAchR时,可以促进囊泡与突触前膜的融合、胞吐与Ca2﹢内流从而兴奋电压依赖性钙通道引发突触前膜去极化,最终促进或激发相应递质的释放[如谷氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、g-氨基丁酸(GABA)等][9]。当兴奋突触后膜的a7nAchR不仅可以使突触后膜去极化直接兴奋神经元,同时还可以调节GABA的释放[10]。因此a7nAchR能够调节神经元兴奋性使其维持正常的生理状态。

3 a7nAchR的分布

a7nAchR分布较广泛,在中枢海马、前额皮层、基底核、颞叶皮层等区域及外周淋巴细胞、巨噬细胞等均广泛分布,其中在海马组织中含量最高[11]。

3.1 a7nAchR在外周的分布

a7nAchR于淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、角质细胞及肺上皮细胞表面表达[12]。在免疫细胞中尤其是巨噬细胞表面的a7nAchR参与胆碱能抗炎通路并且发挥核心作用。胆碱能抗炎通路通过网状内皮系统(reticuloendothelial system, RES)支配的器官(包括肺、脾脏、肝脏、肾脏以及胃肠道)分泌Ach来抑制炎症反应。Ach与各类免疫细胞表面上的a7nAchR相结合,结合物可以抑制或上调胞内下游信号通路从而抑制促炎因子的合成与释放最后起到减轻组织损害的目的。当体外细胞培养液中加入Ach可以显著降低LPS刺激体外巨噬细胞释放各类促炎细胞因子水平,当Ach作用于敲除a7nAchRs基因的大鼠发现,Ach的这个抗炎作用消失[13]。研究证实a7nAchRs是机体调控外周炎症反应的核心物质[14]。

3.2 a7nAchR在中枢的分布

在中枢神经系统中神经细胞和非神经细胞表面均有a7nAchR广泛表达,如星状胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞[15]。其中神经细胞a7nAchRs的表达主要集中在海马区神经元区域,主要参与注意力、记忆力及认知等功能。阿尔兹海默病和帕金森病的病理改变基础可能是神经细胞上a7nAchR功能失调,因此a7nAchR结构和表达水平的改变可能诱发多种神经系统疾病。到目前为止a7nAchR功能改变对认知功能的影响以及a7nAchRs调控在海马神经回路中信号传递的具体机制尚不清楚。研究推测其机理可能与a7nAchRs刺激引发胞内钙离子浓度升高,然后激活钙依赖信号通路,从而增加谷氨酸的释放量及提高谷氨酸能突触的可塑性有关[16]。

4 a7nAchR抗炎作用

胆碱能抗炎通路是一条生理性神经-免疫抗炎通路,以迷走神经、乙酰胆碱和特异性乙酰胆碱受体为基础,能够通过神经反射来抑制炎症反应的神经-免疫调节通路。该通路能够调节免疫功能从而起到控制炎症的作用。其作用机理主要通过Ach与巨噬细胞上的a7nAchR相互作用,抑制促炎因子的合成与释放从而起到抗炎作用。相比于传统的体液抗炎通路,胆碱能抗炎通路具有直接、迅速、高效等优点,而且能够同时抑制多种炎症因子。由于胆碱能抗炎通路的以上特性,a7nAchR是胆碱能抗炎系统的核心,目前正逐渐成为调控炎性反应的新靶点。

4.1 a7nAchR在免疫细胞水平的抗炎作用

Borovikova LV等[4]研究发现Ach可以通过介导nAchR抑制LPS产生TNFa、IL-1、IL-6等炎性因子。Takahashi HK等[17]研究发现胆碱可以抑制脂多糖(LPS)诱导单核细胞释放IL-18、IL-12等炎性因子,而a7nAchR拮抗剂能够改变胆碱的此种抑制功效,因此可以推断烟碱的抗炎作用机制与激活a7nAchR有必然的关系。Orr-Urtreger A等[18]研究发现胆碱能激动剂可以抑制a7nAchR基因敲除小鼠巨噬细胞的抗炎作用,而a7nAchR基因敲除小鼠内毒素血症患病率却增加,该研究相当于迷走神经切断术,该实验研究表明激活迷走神经产生的生理性抗炎作用机制与a7nAchR密切相关。Wang H等[19]通过采用基因敲除技术定向敲除小鼠a7nAchR基因后研究发现小鼠胶原诱导的关节炎加重。体外研究发现nAchR激动剂能够抑制野生型小鼠巨噬细胞TNF-a的表达,但对敲除a7nAchR基因小鼠的巨噬细胞TNF-a的表达无影响[20]。Xiang H等[21]通过对败血症患者的初步研究结果发现外周血单核细胞a7nAchR的mRNA表达水平高低是败血症患者胆碱能抗炎通路是否激活的临床相关标志,a7nAchR mRNA表达水平越高则患者的炎症控制和预后越好[22]。

4.2 a7nAchR细胞内抗炎作用

激活a7nAchR能够显著抑制促炎因子TNFa、IL-12、HMGB1等的表达,并且能够促进转化生长因子b等抗炎因子的表达从而发挥抗炎作用[23]。研究表明当激活a7nAchR后导致Ca2﹢内流,从而调控NF-kB与Jak2/STAT3信号转导通路[24]。炎症条件下,当a7nAchR被激活,迅速抑制蛋白激酶的活性,抑制IkB分子磷酸化,发挥抗炎作用。a7nAchR在中枢和外周细胞抗炎通路中均扮演十分重要的角色。a7nAchR受到刺激兴奋后激活Jak2,导致STAT3出现磷酸化,进而产生STAT3与其DNA反应原件结合和激活。研究发现JAK2和STAT3在胆碱能抗炎过程中也发挥重要作用,并可被a7nAchR选择性拮抗剂MLA抑制[25]。LPS刺激的中性粒细胞趋化因子巨噬细胞炎性蛋白也可被烟碱在炎性介质的mRNA水平抑制。胆碱能抗炎通路的抗炎作用出现在上游转录水平,正如烟碱可抑制LPS刺激的IkB磷酸化,从而阻止NF-kB的激活,而NF-kB却是促炎介质基因转录的关键环节[26]。

5 针刺对a7nAchR的影响

Liu PR等[27]通过观察电针对老年术后认知功能障碍大鼠认知功能的影响及其对海马a7nAchR和促炎因子表达的调控作用。研究发现与模型组相比,电针组术后1 d、3 d、7 d的逃避潜伏期明显缩短,平台时间缩短(＜0.05)。术后第1天、第3天和第7天,海马中a7nAchR阳性神经元减少,TNF-a和IL-1b阳性神经元增加。与模型组相比,电针组a7nAchR阳性神经元增加,同时TNF-a和IL-1b阳性神经元减少(＜0.05)。结果表明电针调节可以提高老年术后认知功能障碍大鼠的学习记忆能力,其机制可能与上调a7nAchR,下调海马TNF-a和IL-1b有关。Wang Y等[28]探究电针调控a7nAchR缓解选择性神经损伤(spared nerve injury, SNI)大鼠脊髓神经病理性疼痛,研究发现2 Hz电针刺激可明显提高a7nAchR的表达,减少选择性神经损伤诱导的神经病理性疼痛大鼠脊髓内IL-1b的产生。当鞘内注射a7nAchR的选择性拮抗剂a-银环蛇毒素时,不但能够抑制EA在SNI大鼠中的镇痛作用,同时抑制了a7nAchR的表达。研究表明2 Hz EA通过上调a7nAchR和下调SNI大鼠脊髓中IL-1b和CD11b来降低SNI诱导的机械超敏反应。Liu J等[29]研究电针通过激活局灶性脑缺血/再灌注损伤大鼠a7nAchR介导的抗炎活性,减轻学习和记忆障碍,发现EA激活了海马中a7nAchR的表达。此外,EA下调海马中小胶质细胞/巨噬细胞标记物Iba1和星形胶质细胞标记物胶质纤维酸性蛋白的表达。EA治疗能够抑制炎性细胞因子TNF-a和IL-1b的产生。用a7nAchR拮抗剂甲基乌头碱治疗减弱了EA治疗后学习和记忆的改善以及EA对神经胶质细胞活化和炎性细胞因子产生的抑制作用。研究结果表明EA能够通过激活a7nAchR来改善脑缺血性损伤后的学习和记忆功能,从而显著降低神经炎症反应。胡志苹等[30]研究a7nAchR介导电针(100 Hz)调控自然杀伤细胞的细胞活性,研究结果显示电针加拮抗剂组比电针组脾脏NK细胞活性明显增强,差异具有统计学意义(＜0.05),证明a7nAchR介导了电针(100 Hz)调节免疫功能的作用。

6 针刺调控a7nAchR激活胆碱能抗炎通路抗炎机制

当机体发生炎症刺激时,刺激信号通过传入迷走神经传递至大脑孤束核,经过中枢相关胆碱受体传递,通过兴奋迷走神经运动背核将神经兴奋通过迷走神经传出支传递,神经末梢被刺激后从外周释放Ach,与免疫细胞上的a7nAchR结合,通过NF-kB、JAK2/STAT3、PI3K/AKT等信号通路抑制TNF-a、IL-1、IL-6等多种炎性因子的产生与释放,发挥抗炎作用[31-32]。

6.1 激活JAK2/STAT3通路

JAK2/STAT3通路介导细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡及生物体免疫调节等多个生理过程,在生物体免疫调节过程中发挥重要作用。当产生炎症反应时,针刺通过刺激迷走神经,使神经传出纤维释放Ach与a7nAchR抑制巨噬细胞活化发挥抗炎作用[33]。研究发现JAK2和STAT3在胆碱能抗炎过程中也发挥重要作用,并可被a7nAchR选择性拮抗剂MLA抑制[34]。项水英[35]研究电针对COPD大鼠模型作用,研究结果显示电针治疗能够抑制大鼠肺组织中NF-kB、JAK2及STAT3基因的表达,抑制炎症反应,说明电针治疗能够抑制NF-kB与JAK2/STAT3信号转导通路激活状态,当大鼠体内注射a7nAchR阻断剂后,则电针的抗炎效应明显被抑制,证明电针的抗炎作用可能与调控a7nAchR激活CAP相关。其作用机制可能是针刺刺激兴奋a7nAchR,激活JAK2,导致STAT3出现磷酸化,进而产生STAT3与其DNA反应原件结合和激活。促发胶质细胞分泌炎性因子阻断轴突-胶质细胞的连接,从而影响神经元正常功能。针刺可以调控a7nAchR的表达,a7nAchR特异性激动剂可以降低相关炎性因子的表达,激活a7nAchR介导的胆碱能通路抑制炎性反应,a7nAchR特异性激动剂又能够抑制JAK2-STAT3,推测针刺可能调控a7nAchR激活JAK2-STAT3抑制炎症反应。

6.2 激活NF-kB通路

核因子kB(nuclear factorkB,NF-kB)是在炎性反应中无法代替的转录因子,NF-kB在炎性反应中能够与多种炎性反应调控基因的启动子相结合,从而调控炎症反应。针刺可能通过激活a7nAchR,抑制蛋白IkB被促炎因子磷酸化后所激活,NF-kB被炎性因子刺激活化后结合在目标基因启动子上的kB结合位点上形成具有生物功能的复合体,从而调控炎症反应相关基因的转录,促进大量促炎因子的表达[36-37]。孔立红等[38]采用电针治疗脑缺血大鼠大椎及双侧内关穴,研究结果表明针刺可以降低脑缺血再灌注后TNF-a的含量,并且能够下调NF-kB的表达抑制不良信号转导对神经细胞引起的损害。当激活巨噬细胞表面上的a7nAchR,抑制NF-kB p65的磷酸化,从而抑制促炎细胞因子的合成与释放[39]。研究发现当各种针刺刺激激活a7nAchR后,其下游转录因子NF-kB的活性发生变化,从而影响细胞因子IL-1b与IL-8等的表达[40]。胆碱能抗炎通路的抗炎作用出现在上游转录水平,从而阻止NF-kB的激活,而NF-kB却是促炎介质基因转录的关键环节[41]。a7nAchR可能通过调控NF-kB信号转导通路抑制炎症反应[42]。研究发现电针预处理能够激活a7nAchR,降低HMGB1的释放[43]。因此可以推测电针可能调控a7nAchR激活NF-kB通路,从而抑制炎症反应。

6.3 激活PI3K/AKT通路

PI3K/AKT是生物体内非常重要的一条细胞内信号传导通路,PI3K是一种脂质激酶,当针刺刺激导致a7nAchR释放激活胆碱能通路,使胞内RTKs发生磷酸化从而激活PI3K蛋白,进而调控下游介质的表达[44-45]。针刺调控a7nAchR激活胆碱能通路使PI3K蛋白活化,激活产物可以与AKT表面上的PH结构域相结合,从而激活AKT调控细胞生长、凋亡,进而抑制促炎细胞因子释放[46]。研究发现针刺调控a7nAchR的表达,a7nAchR能够激活PI3K/AKT信号传导通路,通过调控抗氧化酶等因子的表达,从而调控炎性因子与抑炎因子转录与释放,从而调控炎症反应[47]。

综上所述,针刺能够调控a7nAchR的表达,激活胆碱能抗炎通路,可能通过NF-kB、JAK2/STAT3、PI3K /AKT等信号转导通路抑制炎性因子与促炎因子的合成与释放,从而调控炎症反应。

7 展望

胆碱能抗炎通路可以直接、迅速、高效地调节免疫功能从而起到控制炎症的通路[48]。a7nAchR在胆碱能抗炎通路处于核心地位[14]。针刺能够调控a7nAchR的表达,激活胆碱能抗炎通路,通过NF-kB、JAK2/STAT3、PI3K/AKT等多条信号转导通路抑制炎症反应。然而其上下游通路蛋白的表达及信号的传递机制仍未阐明,需要更有针对性的实验进行研究探索。a7nAchR在抑制机体氧化应激及神经炎症中也发挥重要的作用,在神经保护及抑制炎症反应过程处于核心地位。在神经保护及抑制炎症反应领域中,针刺调控a7nAchR的作用机制具有强大的临床应用前景,值得深入地研究[49-50]。

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Current Research on Acupuncture Regulation ofa7nAChR Activation of Cholinergic Anti-inflammatory Pathway

-1,2,-1,1.2,1,-1.

1.,150040,; 2.,150001,

The cholinergic anti-inflammatory pathway is a neuroimmune pathway. It prevents tissue damage mainly through acetylcholine binding toa7nAChR on the surface of macrophages and other cells to inhibit the synthesis and release of pro-inflammatory factors. Thea7nAChR is the main receptor for cholinergic transmitters and plays a key role in the cholinergic anti-inflammatory pathway. Acupuncture has a definite anti-inflammatory effect. Its mechanism of action may be related to regulatinga7nAChR activation of cholinergic anti-inflammatory pathway. Although scholars at home and abroad have made a lot of studies on the anti-inflammatory mechanism of acupuncture in recent years, the mechanism of anti-inflammatory action of acupuncture is now still unclear. This article analyzes and summarizes acupuncture regulation ofa7nAChR activation of cholinergic anti-inflammatory pathway from an overview of cholinergic anti-inflammatory pathway,a7nAChR structure and function,a7nAChR distribution, the role ofa7nAChR in cholinergic anti-inflammatory pathway and the mechanism of acupuncture regulation ofa7nAChR activation of cholinergic anti-inflammatory pathway so as to provide reference ideas and scientific basis for future exploration of the mechanism of anti-inflammatory action of acupuncture.

Acupuncture therapy; Acetylcholine;a7 nicotinic acetylcholine receptor; Signaling pathway;Neuroimmunomodulation

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2020.01.0116

1005-0957(2020)01-0116-07

2019-06-25

国家自然科学基金项目(81473763);黑龙江省教育厅科学技术研究项目重点项目(12531z010);黑龙江中医药大学创新团队建设项目(2017sit01);黑龙江中医药中青年科技攻关项目(ZQG-028);黑龙江中医药大学研究生创新科研项目(2018yjscx012)

王东岩(1971—),女,教授,博士、博士后导师,Email:doctwdy@163.com