补肾中药治疗免疫性早发性卵巢功能不全的机制研究进展

赵蕾，李培培，韩璐，2

1 新疆医科大学，乌鲁木齐830000；2 新疆医科大学第四临床医学院

早发性卵巢功能不全(POI)是指由于各种原因作用于卵巢，造成卵泡数目储备不足甚至耗竭，最终形成卵巢功能减退的一种疾病；临床表现为在40岁之前出现的月经紊乱、高促性腺激素性闭经、不孕、更年期提前等[1，2]。POI发病率为1%～3%，有逐渐增加且呈现低龄化的趋势[3，4]。现有研究认为，POI发病可能与先天遗传、感染因素、多次妇科手术、免疫、不健康的生活方式等相关[2,5]，其中自身免疫紊乱因素占4%～30%[6～9]。中医学认为，女性月经是由肾-天癸-冲任-胞宫这条生殖轴相互配合、密切联系共同产生[10]。据POI典型的临床表现，该病属于中医“闭经”“血枯”“月经过少”等范畴[11]。在“免疫”这个概念中，中医学与现代医学相似，主要体现在免疫系统对机体监视、病邪防御以保持机体免疫稳定。从中医脏象与现代免疫学的角度，可将免疫异常与肾虚相结合[12]。本文就补肾中药治疗免疫性POI的机制综述如下。

1 抑制免疫性POI相关的自身抗体

免疫性POI单独存在者较少，通常合并其他免疫性疾病，临床中最常见的如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、Addison′s病、甲状腺炎等[9]。存在以上疾病的患者均为免疫性POI的高风险人群，而一些自身抗体可作为风险标志物来预测POI的发生及发展[13]，其中卵巢自身抗体(AOA)是自身免疫紊乱相关卵巢疾病风险的血清标志物。当POI患者体内免疫功能受损时，卵巢功能受到的影响具体表现在对卵细胞、精子的影响，阻碍受精卵结合；同时，还能破坏卵细胞的结构，促使T淋巴细胞浸润，产生免疫应答，从而破坏卵巢功能，最终发展为卵巢功能不全[14，15]。因此，卵巢功能减退的发生发展可能是自身抗体介导的免疫过程。但是，在AOA的敏感性和特异性方面结论不一，存有争议。

中医学认为，肾气为元气，属人体根本之气，属正气，可抵抗外邪；中医中的“肾”与免疫之间有密切的联系，“肾主骨生髓”概括了其可调节免疫[16]。《本草纲目》中记载，熟地黄可“填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏，治疗内伤不足”；根据现代药理学研究显示，熟地黄水提取物具有免疫抑制作用，可提高机体免疫力[17]。《本草经疏》认为,菟丝子可“补不足、益气力、肥健人”，是一味阴阳双补的补肾良药；现代药理学研究发现，其不仅能够调节下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴，还参与机体免疫及造血功能。补骨脂可补肾壮阳，现代药理学研究显示其能够双向调节免疫器官，提高特异性抗体水平[18]。李云君[19]应用补肾填精方(熟地、菟丝子、补骨脂、杜仲、桑寄生等)治疗卵巢早衰小鼠，发现此方可能通过抑制免疫反应使AOA水平下降；认为此方中的补肾中药可通过减少AOA使卵泡刺激素(FSH)水平降低，从而减缓卵巢细胞凋亡，达到治疗卵巢早衰的目的。董亚兰[20]基于AOA研究中药对卵巢早衰患者免疫系统的影响，发现以补肾中药为主的方剂能降低血清AOA水平，并使免疫系统恢复平衡，促进卵泡发育及生长，降低FSH水平，改善临床症状，最终达到治疗卵巢早衰的目的。

2 调节免疫性POI相关的细胞因子

细胞因子不但能影响卵泡发育进程，同时也会导致卵泡闭锁；其可通过各种分泌机制来产生作用，不但能分泌抗体，还能使NK细胞、B细胞分化、增殖，从而激发卵巢发生免疫应答[21]。近年来，细胞因子所致免疫反应对卵巢功能的影响备受关注[22]，但其所产生的免疫相关机制仍不明确，相关性的临床研究样本量小，尚需要大样本的临床研究加以证实。目前，与免疫性POI发生相关的细胞因子有肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INF)及白细胞介素(IL)家族、转化生长因子β(TGF-β)等。因细胞因子种类多样、功能不同，彼此既可相互配合又能各自独立发挥作用，很难阐明细胞因子与卵巢功能衰竭的关系及作用机制，所以目前的研究仅停留在探索阶段。

补肾中药可以通过调节细胞因子水平，从而改善免疫紊乱状态。对菟丝子乙醇提取物的研究表明，其对肾阳虚模型大鼠IL-2表达有促进作用[23]。枸杞子入肾经，能够补益肾精，可以滋补强壮；免疫药理学研究显示，其所含多糖可以提高IL-2水平从而调节免疫。淫羊藿为补肾壮阳的要药，其有效成分能够通过作用于IL-1B、IL-6等细胞因子调节免疫细胞，从而提高免疫力[24]。肉苁蓉能够补肾阳、益精血，主治肾阳虚衰；其可通过抑制TNF-α和IFN-γ表达，进而阻止卵泡过早闭锁，用于治疗早发性卵巢功能不全[25]。基于归肾丸(枸杞子、菟丝子、淫羊藿、肉苁蓉等)中补肾中药具有类雌激素的作用，黄小琼[26]观察了归肾丸对卵巢早衰小鼠的影响；结果发现，卵巢早衰小鼠血清细胞因子IL-17及IL-1β的水平降低，免疫紊乱状态改善；认为归肾丸以补肾中药为主，可调节肾中阴阳，改善卵泡功能，调整自身免疫，从而达到治疗卵巢早衰的目的。张丽梅等[27]研究认为，以归肾丸加减可以调节卵巢早衰患者体内细胞因子水平来改善其自身免疫力；其机制为提高患者血清生长分化因子9(GDF-9)和骨形成蛋白15(BMP-15)水平，调节患者血清性激素水平，从而改善卵巢的储备功能及临床症状。

3 恢复免疫性POI的T淋巴细胞亚群平衡

机体细胞免疫紊乱是自身免疫疾病发生的重要原因，而参与细胞免疫以T淋巴细胞亚群为主，包括CD4+、CD8+T细胞及巨噬细胞和树突状细胞。当免疫系统的平衡被打破，CD4+T细胞分泌IFN-γ增加，诱导NK细胞分化，发生免疫应答，作用于卵巢，加快卵泡闭锁，使卵泡颗粒细胞发生凋亡，从而导致免疫性POI[28]。在卵巢炎性疾病中，嗜酸性粒细胞会在卵巢组织中浸润，炎症损害的范围与患者临床症状严重程度呈正相关，而卵巢炎性病变多为卵巢早衰的前期病理改变。存在自身免疫性卵巢炎伴有发热症状者，其卵巢上皮中常被高度活化T淋巴细胞所侵袭浸润。由于目前的临床研究纳入病例数少，涉及T细胞亚群的研究较少，所以T淋巴细胞亚群紊乱在免疫性POI发病中的机制尚不能完全阐述清楚。

肾为先天之本，藏精气而不泄。《内经》云：“正气存内，邪不可干”“肾生髓”。人体内免疫细胞可由骨髓产生，肾精亏虚之人，正气亏虚，难以抵御外邪，难以生“髓”；故机体稳态失衡，T淋巴细胞比例失调，免疫能力下降[12]。因此，中医“肾”与西医细胞免疫有着密切的关系；通过使用补肾中药治疗免疫性POI，可通过调节T淋巴细胞亚群水平发挥作用。李云君[19]研究表明，补肾填精方可使CD4+、CD8+T细胞数量减少，而CD4+/CD8+比值增加，减少卵巢细胞凋亡，从而改善卵巢功能以治疗卵巢早衰。研究表明，Treg与Th17二者相互拮抗,调节免疫平衡[29]。右归丸为补肾阳的基础方，能够温肾助阳，填精益髓，提高自身免疫力。丁青等[30]研究发现，右归丸可通过调节免疫性POI小鼠体内Treg和Th17表达的平衡，抑制自身免疫性卵巢组织损伤，从而改善卵巢储备能力。因肾虚证患者存在T淋巴细胞亚群紊乱的现象，有研究显示运用温阳补肾法可显著提高Treg数量[31]。尚芬芬[32]通过使用护卵汤治疗免疫性POI小鼠，发现该方可通过恢复Th17和Treg的平衡来调节免疫，从而促进卵泡生长以改善卵巢功能。护卵汤是尤昭玲教授的经验方，以杜仲、菟丝子、肉苁蓉、乌药、桑葚等补肾中药为主，能够补益肾中阴阳。方中杜仲能够抑制T淋巴细胞表达，降低促炎细胞因子水平，从而调节免疫稳态，提高免疫力，治疗早发性卵巢功能不全[33]。

肾虚为免疫性POI中医证型中的基础证型，使用补肾中药可以提高卵巢功能，改善卵巢功能不全临床症状，减轻焦虑、抑郁等精神情志变化，还能提高免疫力，较西医治疗有明显优势。目前，免疫性POI的发病机制尚不明确，补肾中药的应用仍缺乏大样本的临床研究，对其治疗的机制尚不能阐明。因此，寻找免疫性POI发生发展的关键指标，并以此明确补肾中药的治疗机制具有重要意义。