γ-干扰素释放试验在HIV人群结核感染诊断及发病预测中的价值

陆旭 陈巍 闻颖

1中国医科大学附属第一医院传染科（沈阳110001）；2沈阳市胸科医院五病区（沈阳110044）

结核是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群常见的机会性感染。HIV 人群的结核患病率是非HIV 人群的20 ～37倍［1］。无论是抗病毒治疗前已经发现的结核病，还是抗病毒治疗后出现的结核病，都是HIV 患者死亡独立相关的危险因素［2］。WHO 推荐所有HIV病人均筛查结核。由于HIV 人群免疫缺陷使得结核的诊断更加复杂，很多症状以及影像学表现与其他共存的机会性感染难以区分；一些结核患者更加可能是无症状的、痰涂片阴性的以及肺外结核［3］，因此无论是哪一种筛查策略不可能保证全部的结核患者在抗病毒治疗前即被诊断，这样会增加抗病毒治疗后短期内出现结核相关的免疫重建炎症反应综合征（tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome ，TB-IRIS）发生的风险。尽管γ-干扰素释放试验（interferon gamma release assay，IGRA）被普遍用于筛查结核感染，临床上常用的有QuantiFERON-TB Gold in-tube（QFTIT）和结核感染T 细胞斑点试验（T-SPOT.TB）两种方法，但其阳性无法区分潜伏结核感染、活动性结核、既往曾患结核、亚临床结核、近期接触结核患者等多种结核感染态。评估IGRA 对某一种结核感染状态的诊断价值与预测价值，要考虑诊断性试验的敏感性与特异性以及阳性预测值与阴性预测值，这必然会引出一个争论的焦点，即HIV 人群由于免疫缺陷IGRA 诊断的敏感性低即造成假阴性而漏诊；而来自于如中国等结核高负担国家的非HIV 人群IGRA 诊断的特异性低即造成假阳性而误诊。一些研究探讨了抗病毒治疗后结核发生的多种危险因素［4-5］，也有部分文献研究了IGRA 对抗病毒治疗后结核发生的预测价值［6］。本文将对IGRA 在HIV 人群中对结核感染的诊断以及结核发病的预测价值做一综述，以提高临床医生对HIV人群中结核感染的诊断与结核发病的预测能力。

1 IGRA在HIV-TB共感染人群中的诊断价值

针对HIV 患者，要尽可能在抗病毒治疗前发现活动性结核并给予抗结核治疗，2 ～8 周后接受抗病毒治疗，因此正确可行的结核筛查策略是至关重要的。首先，WHO 于2012年推荐了4 个症状筛查（发热、体质量减轻、盗汗、咳嗽）策略［7］。其次，推荐了强化的筛查策略（intensified TB case finding），包括症状学筛查、痰涂片抗酸染色、胸片检查，这是目前最具有经济-效益比的筛查策略［8］。然而，由于HIV 人群亚临床状态的肺结核、肺外结核很常见，上述筛查策略仍然具有明显的欠缺［9-10］。

除应用上述筛查方法外，临床上确诊结核还需要：痰培养、痰结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测（Xpert MTB/RIF）；腹部CT、淋巴结彩超、颅脑MRI 等影像学检查；结核菌素皮试试验（tuberculin skin test，TST）或IGRA；腰椎穿刺脑脊液筛查、活检标本病理学检查等。作为结核感染诊断策略之一的IGRA，其阳性无法区分潜伏性结核与活动性结核，因此在结核高负担地区比如中国，以IGRA 阳性作为诊断活动性结核依据的特异性较低，因此在普通人群中应用IGRA阳性去诊断活动性结核是不可行的［11］。然而与非HIV 人群相比，HIV 人群具有更高的结核病发病率，因此针对此类特殊人群应该重新仔细评估IGRA 对结核的诊断价值，而不应照搬非HIV 人群的数据。很多文献均表明：结核菌素纯蛋白衍生物（purified protein derivative of tuberculin，PPD）试验和IGRA 这两种检测方法均受CD4+T 淋巴细胞计数影响，其阳性率与CD4+T 淋巴细胞计数呈正比；但相较于结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验而言，T-SPOT.TB 结果受CD4+T 淋巴细胞计数的影响较小即出现假阴性的比率较低；尤其是当CD4+T淋巴细胞计数＜200 个/μL 时，T-SPOT.TB 的阳性率显著高于PPD 的阳性率。在105 例HIV-TB 共感染患者中，TST 的敏感性只有31%，而QFT-IT 阳性率65%（95%CI：56% ～74%），阴性率为18%，间歇阳性率17%［12］。在32 例HIV-TB 共感染患者中，TSPOT.TB 阳性率65.6%（21/32），TST 阳性率25%（8/32），所有11 例T-SPOT.TB 阴性与24 例TST 假阴性的患者均为CD4+T 计数＜500 个/μL［13］。然而最近的一篇综述认为：HIV 合并结核患者中，IGRA 的阳性率并没有显著高于TST 的阳性率［14］。T-SPOT.TB 在结核菌培养阴性者中阳性率为44.3%，而在结核菌培养阳性者中阳性率高达78.9%［15］。QFT-IT在HIV人群活动性结核的诊断上敏感性和特异性分别为69%与76%；T-SPOT.TB 的敏感性和特异性要高一些，分别为89%与87%［16］；尤其是特异性方面远远超出了非HIV 人群，这也是由于HIV 人群结核发病率高所致。而来自于奥地利的一项研究证实，QFTIT 在HIV 人群对结核诊断的敏感性可达90.9%［6］。除低CD4+T淋巴细胞计数外，导致T-SPOT.TB 假阴性的原因还包括高龄、CD8+T 细胞减少、痰涂片阴性、痰培养阴性、没有肺外结核的患者［17］。

2 抗病毒治疗后结核发生的危险因素

针对基线排除了结核的HIV 患者，尽早给予抗病毒治疗，能降低远期结核的发生率；针对潜伏性结核患者则同时给予异烟肼的预防性治疗（isoniazid preventive therapy，IPT）。尽管IPT对抗病毒治疗后近期出现症状的亚临床结核是没有预防作用的，但大多数研究仍然认为IPT 的应用可降低48%抗病毒治疗后结核发生的风险［18］。已有文献报道的抗病毒治疗后结核发生的危险因素有：（1）低CD4+T 细胞计数、怀疑但未接受抗结核治疗、既往曾患结核的患者，是抗病毒治疗后结核发生的高危人群［19］。该文献指出：既往曾患结核的患者，抗病毒治疗后发生结核的总比率为14.2%，其中6 个月发生结核的比率为9.4%，少有1年以后发生的。怀疑但未接受抗结核治疗，抗病毒治疗后6 个月、1、3年发生结核的比率分别为4.9%，6.5% ，8.5%。（2）HIVRNA 载量是抗病毒治疗后结核发生的独立预测因子，主要是与抗病毒治疗开始6 个月以后发生的结核风险有关［20-21］。（3）抗病毒治疗后免疫学无反应，男性，以及营养状态差包括低血红蛋白水平、低BMI、贫血、维生素A 与维生素D 缺乏，是抗病毒治疗后结核发生的高危人群［4-5］。（4）抗病毒治疗无法降低近期结核（抗病毒治疗后1、3、6 个月）的发生率，抗病毒治疗后短期发生结核的风险比较高［22-23］。（5）复方新诺明被普遍用于艾滋期HIV 患者耶氏肺孢子菌肺炎与弓形虫以及某些细菌感染的预防，有文献表明该药物对结核的预防也是一种保护性因素，可以降低28%抗病毒治疗后结核发生的风险［24］。

3 IGRA 对HIV 人群抗病毒治疗后结核发生的预测价值

作为抗病毒治疗后结核发生的危险因素之一，IGRA 阳性应该受到额外关注。既往研究认为PPD 皮肤试验和IGRA 的阳性结果均可预测未来结核发病的风险，但结论由于研究的异质性太大，目前已经发表的研究还无法得出令人信服的一致性结论［25-26］。DIEL 等对近期有结核接触史的人群随访2年的研究表明：PPD 试验阳性预示着未来有2.3%概率发展成活动性结核病，而IGRA 阳性者这一预测概率则高达14.6%［27］；IGRA 在普通人群对未来结核的发生阳性预测值只有2.7%，高危人群可增加到6.8%［28］。QFT-IT 在HIV 人群对未来结核发病的阳性预测值为8.1%［6］。IGRA 具有比PPD 试验更高的特异性，其敏感性在CD4+T 细胞计数＜200 个/μL 人群仍然具有一定的优势［29-30］。更为重要的是，尽管IGRA 阳性不能区分潜伏性结核、陈旧性结核与活动性结核，而且在普通人群中对结核发病的阳性预测值只有2.7%，高危人群中为6.8%，HIV人群中可达8.3%［31］。但近来的研究表明：IGRA 在非HIV 人群的痰菌阴性的肺结核以及肺外结核中诊断敏感性可达90%［32］，更为有意义的是在HIV 人群中有助于甄别出那些将在抗病毒治疗后发生结核的患者［33］。与单纯的T-SPOT.TB 相比，联合应用HIVRNA 载量、CD4+T 细胞计数与T-SPOT.TB 这3 项指标，可提高结核发病的预测的敏感性37.5%到76.5%［33］。在本团队尚未发表的研究中，其阳性预测值更是高达44.4%。抗病毒治疗后出现的结核患者，尽管有小部分是由于新近的结核菌感染，但大部分是由于之前的结核是没有症状而被漏诊了的亚临床结核病人发生了IRIS-TB，也可以被称为“ART 相关结核”，多出现于抗病毒治疗后1 ～3 个月内，具体时间取决于抗病毒治疗前结核菌的负担以及抗病毒治疗后免疫学恢复的程度，特征是结核症状出现是常常伴有CD4+T 细胞计数的明显升高或者是免疫细胞的功能增强，其机制是抗病毒治疗后原来衰竭的结核特异性免疫功能的恢复加剧了病灶部位的炎症反应［34］，且可能与KLRG1+PD-1+CD8+高表达T 细胞发挥的作用有关［35］。

4 结论与展望

综上所述，HIV 人群筛查IGRA 是必要的，不仅可以检测出结核感染，还可以预测结核发病，更为重要的是有助于鉴别出抗病毒治疗后结核发生的高危人群。尽管目前单纯的IGRA 检测敏感度与特异度还不满意，但作为结核感染诊断的免疫学试验方法，对于结核病发病率较高的HIV 人群来说，仍然能够发挥其不可替代的重要作用。