星蒌承气汤对急性脑梗死痰热腑实证患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统调控作用初探

王雅惠 耿花蕾 江澜 陈沛 吴爽 陆梦馨 杜钟名 王月 邹忆怀

随着对急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)发病机制研究的不断深入，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)过度激活在ACI发生发展中所引起的病理效应逐渐受到人们的重视。RAAS是人体内重要的内分泌系统，包含肾素(plasma renin activity，PRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)等多种生物活性成分。研究证实，脑梗死患者在急性期RAAS成分明显升高，合并高血压(hypertension，HTN)病史的ACI患者RAAS变化更为显著[1-2]。RAAS过度激活可刺激脑血管收缩、增加血管阻力，减少脑组织灌注，同时能够破坏血脑屏障，诱发炎症反应和氧化应激，进一步加重脑组织的缺血性损害[3]。痰热腑实证在中风病急性期极为常见，星蒌承气汤作为治疗此证型的代表方，疗效确切。基于此本研究拟从内分泌机制层面就星蒌承气汤对RAAS的调控作用进行初步探讨。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2014年5月至2018年1月北京中医药东直门医院脑病科收治的56例ACI痰热腑实证患者为研究对象。采用区组随机设计，按照随机对照表以 2∶1的比例将患者分为两组。其中试验组38例，男28例，女10例，平均年龄为(65.16±8.79)岁，中风平均病程(3.39±2.89)天，合并HTN患者25例；对照组18例，男12例，女6例，平均年龄为(70.61±11.57)岁，中风平均病程(4.57±3.32)天，合并HTN患者13例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

ACI诊断依据中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[4]；中风病病名及病类诊断标准依据国家中医药管理局脑病急症科研协作组制定的《中风病诊断与疗效评定标准》(试行)[5]；痰热腑实证诊断标准依据《中风病痰热腑实证候评价量表》(该量表经专家指导及研讨会讨论，并参照《中风病诊断与疗效评定标准》中证类诊断标准拟定)。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 (1)符合西医ACI诊断标准；(2)符合中医中风病病名及痰热腑实证诊断标准；(3)年龄在18～85岁；(4)病程不超过14天。

1.3.2 排除标准 (1)因房颤或其他心脏疾病引起脑栓塞；(2)继发性HTN；(3)合并肿瘤或严重系统性疾病、免疫缺陷疾病；(4)患精神疾病或无自知能力者；(5)过敏体质者、妊娠及哺乳期妇女。

1.4 治疗方案

所有患者均给予西医常规神经内科治疗方案，依据患者病情采取抗血小板聚集、控制血压、血脂及给予神经保护剂等治疗方式。详细记录全部治疗药物的药品名称、使用剂量及方法等，尽量确保用药的统一性。

试验组患者予口服星蒌承气汤(全瓜蒌30 g、胆南星6 g、生大黄后下10 g、芒硝冲服10 g、羌活6 g)治疗。服药方法：水煎至100 mL，每日1剂，早晚饭后服用。中药制剂由北京中医药大学东直门医院煎药室提供。

对照组患者口服杜密克(荷兰苏威制药，批号：H20120387，规格：15 mL/袋)治疗，每日1次，每次1袋；或使用开塞露(北京麦迪海药业，批号：H11021175，20 mL/支)灌肠，每日1次，每次1支。

两组患者疗程均为(5±2)天，以腑气通下为度。腑气通下标准：患者便质干结改善或排便时间间隔缩短1天，黄腻苔渐化且观察3～5天腑实未再结[6]。

1.5 观察项目

1.5.1 评价时点 患者入组当天(即用药第1天)及腑气通下后。

1.5.2 观察指标 (1)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价：记录治疗前后患者NIHSS评分，该量表包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动功能、下肢运动功能、共济失调、感觉、语言表达能力、构音障碍、消退和不注意，共计11项内容，总分42分，评分越高，表明患者神经功能缺损程度越严重。(2)痰热腑实证候评价：依据《中风病诊断与疗效评定标准》中证类诊断标准、并经专家指导及研讨会讨论后拟定的《中风病痰热腑实证候评价量表》对患者痰热腑实证候评分，将咯痰、脘腹胀满、便干便秘等6项主症及神识障碍、心烦不宁、面红目赤、口苦口臭等8项次证分别按轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)进行评价，总分42分，评分越高，痰热腑实程度越重。(3)ALD、PRA、AngⅡ检测：治疗前后采用放射免疫分析法对患者ALD、PRA、AngⅡ进行测定，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，检测部门为北京中医药大学东直门医院核医学科。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组急性脑梗死痰热腑实证患者NIHSS积分比较

治疗前、治疗后两组NIHSS积分组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NIHSS积分均较治疗前降低(P<0.01)，表明常规治疗基础上，两种疗法均能帮助改善神经功能缺损程度。见表1。

表1 两组急性脑梗死痰热腑实证 患者NIHSS积分比较分)

2.2 两组急性脑梗死痰热腑实证患者痰热腑实证候积分比较

治疗前，两组痰热腑实证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组痰热腑实证候积分均较治疗前降低(P<0.01)，试验组痰热腑实证候积分下降幅度高于对照组，对积分差值进行组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明试验组对痰热腑实证候积分的改善优于对照组。见表2。

表2 两组急性脑梗死痰热腑实证 患者痰热腑实证候积分比较分)

2.3 两组急性脑梗死痰热腑实证患者RAAS比较

治疗前、治疗后两组ALD、PRA、AngⅡ组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，试验组ALD较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，表明治疗后试验组药物可显著降低ALD水平。余组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 不同亚组急性脑梗死痰热腑实证患者RAAS比较

2.4.1 合并HTN与未合并HTN急性脑梗死痰热腑实证患者治疗前RAAS比较 治疗前对患者既往是否合并HTN病史进行统计，56例患者中，合并HTN病史者共计38例，其中试验组25例，对照组13例；未合并HTN病史者18例，其中试验组13例，对照组5例。治疗前，合并HTN患者的ALD、PRA、AngⅡ均高于未合并HTN患者，两组PRA、AngⅡ比较差异均有统计学意义(P<0.05)，两组ALD比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组急性脑梗死痰热腑实证 患者RAAS水平比较

表4 合并HTN与未合并HTN急性脑梗死痰热腑实证 患者治疗前RAAS比较

2.4.2 合并HTN的急性脑梗死痰热腑实证患者RAAS比较 治疗前、治疗后两组ALD、PRA、AngⅡ组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组ALD、PRA、AngⅡ均较治疗前降低，试验组ALD、PRA、AngⅡ治疗前后组内比较差异均有统计学意义(P<0.05)，对照组ALD、PRA、AngⅡ治疗前后组内比较差异均无统计学意义(P>0.05)，表明治疗后试验组药物可显著降低合并HTN的急性脑梗死痰热腑实证患者的ALD、PRA、AngⅡ。见表5。

表5 合并HTN的急性脑梗死痰热腑实证 患者RAAS比较

2.4.3 未合并HTN的急性脑梗死痰热腑实证患者RAAS比较 治疗前、治疗后两组ALD、PRA、AngⅡ组内及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 未合并HTN的急性脑梗死痰热腑实证 患者RAAS比较

3 讨论

中风后便秘的发生率在30%～60%[7]，其原因与卒中后焦虑抑郁、自主神经功能紊乱、饮食不恰当等诸多因素有关[8]。痰热腑实证在中风急性期极为常见，星蒌承气汤治疗该证型的有效性及安全性已得到多项临床研究的证实[9-13]。本研究结果显示试验组对痰热腑实证候积分的改善优于对照组，进一步证实了星蒌承气汤在中风病痰热腑实证的临床疗效。方中全瓜蒌、胆南星清热化痰、理气散结，生大黄、芒硝荡涤肠胃、通腑泻热，四药相合，既是《内经》中“热淫于内，治以咸寒，佐以甘苦”思想的具体应用，亦是“上病下治、治病求本”的体现[14]。既往研究表明[11-13]，脑梗死急性期患者联合使用星蒌承气汤治疗可有效改善NIHSS评分，促进神经功能的恢复。本研究结果中，治疗后两组NIHSS积分均有下降，但星蒌承气汤组未能体现出在脑梗死病情改善方面的优越性。通过与以往研究梳理对比，考虑与本研究纳入患者病情相对较轻、给药方式单一等因素有关，可能在一定程度上弱化了星蒌承气汤荡涤毒邪的优势。

RAAS是人体内重要的内分泌系统，在维持血压、血容量及电解质平衡方面发挥重要作用。而在某些疾病状态下，RAAS过度激活，可导致炎性反应、细胞凋亡、组织纤维化等病理效应。研究表明[15]，急性脑梗死患者血浆PRA、AngⅡ、ALD较正常人明显升高，且与脑梗死病情及神经功能缺损程度密切相关，其原因可能与脑梗死后RAAS成分应激性升高、交感神经兴奋、心钠素和精氨酸加压素释放增多等因素有关，过度激活的RAAS可导致氧化应激和炎症反应，破坏血脑屏障，引起脑血管过度收缩，从而加重脑组织损害[16-17]。HTN是脑梗死的独立危险因素，HTN患者本身即存在RAAS分泌异常，故而HTN患者发生ACI时，血液中RAAS成分变化更为显著[15]，因此本研究依据患者既往是否伴随HTN病史进行了亚组分析，研究结果也印证了这一点。抑制过度激活的RAAS可帮助减轻脑缺血组织水肿及血脑屏障破坏程度，发挥神经保护作用，这也在Panahpour H等[18]的实验中得以证实。

本研究结果表明，治疗后两组患者的ALD、PRA、AngⅡ均有所下降，试验组ALD下降水平高于对照组；对于合并HTN病史的患者，试验组ALD、PRA、AngⅡ下降幅度均明显高于对照组，提示星蒌承气汤一定程度上可以抑制ACI患者RAAS水平，尤其在合并HTN病史的患者中，抑制效应更加明显。中医认为痰湿为体内津液的异常停聚，ALD能够促进水钠重吸收、导致细胞外液容量增加，AngⅡ则可以刺激ALD及精氨酸加压素分泌，使细胞水肿进一步加重。因此ALD及AngⅡ升高所产生的病理效应与中医所述痰湿具有一定的相似性。此外，AngⅡ的异常分泌可引起糖脂代谢紊乱，促进动脉粥样硬化和血栓形成[19-20]。动脉粥样硬化是脂质沉积于血管内膜，经一系列病理变化形成斑块附着于血管内壁，导致管腔狭窄，血流受阻。而此过程与中医学里痰性粘滞、胶着难去、瘀血内生、脉道不通的病理特点十分相似，而星蒌承气汤中胆南星、瓜蒌重在清热化痰除湿，芒硝、大黄力在通腑泻热逐瘀，因此星蒌承气汤可能对RAAS具有一定的抑制作用。其中部分中药作用机制已在现代药理研究中得到证实[21-23]，瓜蒌及大黄中的有效生物活性成分能够使血管紧张素转换酶活性降低，并能抑制AngII的生物效应，从而发挥RAAS拮抗作用。芒硝与大黄同属攻下通腑类药物，胆南星与瓜蒌均为清热化痰类药物，因此推测二者对于RAAS活性也有一定的拮抗效应，但仍需药理实验的进一步验证。

星蒌承气汤是治疗中风病的代表方剂之一，本研究进一步完善了星蒌承气汤的效应机制，从内分泌层面证实星蒌承气汤对于RAAS具有一定的抑制作用。但本研究样本量相对偏小，结论仍需更多大样本的临床试验及进一步的基础实验来证实。