运动神经元病证候要素分布及组合规律探析

冯瑞华 马斌 冯广树 张凯华 贺鹏飞

运动神经元病(motor neuron disease，MND)是一种罕见的进行性神经退行性疾病。其病因和发病机制尚不明确，目前缺乏有效的治疗方法，多数MND患者生存期仅3～5年[1]。临床上中医药在改善MND患者症状，提高生活质量，延缓疾病进展方面具有一定的优势。但目前中医各家对MND的中医辨证治疗的认识具有个体差异，规范性与统一性不足，影响了本病中医药辨证论治，限制了中医对本病的深入研究。本研究遵循循证医学原则，采用“文献归纳分析方法”，归纳MND常见证型，提取证候要素，探析运动神经元病证候要素的分布及组合特点，以期为进一步研究本病中医病机、辨证规范化及临床治疗提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源

检索中国知网、万方数据库、维普数据库从建库至2019年所有关于运动神经元病中医证候的文献。

1.2 检索策略

采取双人双机独立检索方式。以“运动神经元病”“肌萎缩侧索硬化”“进行性肌萎缩”“进行性延髓麻痹”“原发性侧索硬化”为检索词进行检索，再分别以“中医”“证型”为检索词进行二次检索，最后根据文献选择标准进行手工检索，最终确定入选文献。将入选的文献下载，无全文者不计入统计。

1.3 纳入标准

(1)具有明确关于“运动神经元病”证候分型的文献(包括期刊和学位论文);(2)辨证分型有明确的样本数据。

1.4 排除标准

(1)综述、理论研究、护理类文献；(2)无明确辨证分型的文献；(3)重复发表的文章，仅取表述最为详实的1篇。

1.5 评价与筛选方法

(1)将不同数据库检索到的内容合并，题目相同文献单独建立文件夹。(2)题目相同文献逐篇阅读文献摘要以区分是否为同一文章，如重复则保留一篇，同时将不符合纳入标准的文献剔除。(3)逐篇阅读剩余文献的摘要，保留涉及证候分型类文献。(4)筛选后文献进行全文阅读，再次确认疾病诊断标准、是否提供证候分型及各型病例数等纳入条件。

1.6 文献数据录入方法

1.6.1 证候名称的规范 根据中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语·证候部分》[8]对文献中所涉及的证候类型进行规范。对于未涉及的证候名称，再结合《中医诊断学》[9]、《中医证候鉴别诊断学》[10]进行规范，最终使内涵相同但表述不同的中医证型形成统一的证名，如“湿热蕴结”“湿热互结”“湿热浸淫”等所含基本证候要素相同的证型统一为“湿热蕴结”，如“肝肾阴亏，气血不足”等包含多个不同内涵的证型，拆解为“肝肾阴亏”和“气血不足”两个证型。对于以上规范标准中没有叙述的证型按原文献予以保留。如“肾虚血瘀”等，尽量不遗漏关于病性、病位的所有信息。

1.6.2 证候要素的提取方法 根据上述规范及王永炎等[11-14]证候要素相关的文献，分析证候含义，将证候降维为证候要素。如肝肾(精血)亏虚证分解为证候要素“精亏”“血虚”，证候靶位“肝”“肾”。在证候要素提取中，对于有歧义之处，请教2～3名副主任以上医师讨论解决。

1.6.3 统计方法 采用Excel建立数据库，由双人分别独立进行数据录入，数据二次检验，修正数据库。用SPSS 25.0统计软件，分析证候、证候要素的频次、频率及构成比，采用系统聚类分析法(欧氏距离)，将文献病例所得证候要素、证候靶位聚类分析，从而选出具有代表性的病位、病性作分析，以探索运动神经元病中医证候要素的分布及组合规律。

2 结果

2.1 文献的收集结果

依据拟定的检索词，从3个文献数据库中共检索到文献514篇。依据纳入标准与排除标准进行进一步评定与筛选，共收集合格文献64篇，共纳入运动神经元病文献病例1353例。

2.2 证候分布情况

将1353例文献病例中涉及证型按上述行业规范名称后得证型43个，证型频次1488次。将所得证型按病性虚实分类，18个证型属表实证，16个证型属本虚证，9个证型属于本虚标实证。其中本虚证出现频次最多，占所有证型的77.82%。本虚证中出现频次最高的3个证型依次为脾胃气虚、脾肾亏虚、肝肾(精血)亏虚。标实证中频次最高的湿热蕴结证，本虚标实中频次最高的是虚风证。结果见表1。

2.3 证候要素的分布规律

证候要素是组成证候的最小单元[15]，为规范与简化辨证，按上述标准将证候分解为证候要素，提取对应的证候靶位，研究本病的证候要素、证候靶位分布规律。

在1353例文献病例中，共提取证候要素14个，按出现频率降序排列，寒、津亏、气逆三个证候要素出现频率较低，代表性较差，予以排除。取11个常见证候要素，其中虚性证候要素5个，按频率降序排列依次为气虚、血虚、精亏、阳虚、阴虚，实性性证候要素6个，依次为热、血瘀，湿、痰、内风、气郁，其中气虚、精亏、血虚最为常见。结果见表2。

表1 运动神经元病证型频次分布

表2 运动神经元病证候要素分布情况

2.4 证候靶位的分布规律

将1353例文献病例中相应证候分解为证候要素，同时提取其证候靶位，提取证候靶位8个，出现频率最高的依次为脾(67.18%)、肾(54.69%)、胃(28.6%)、肝(25.28%)。结果见表3。

表3 运动神经元病证候靶位分布情况

2.5 证候要素及靶位的组合

在证候要素辨证体系中，采用“升阶”的办法进行应证组合，即通过证候要素之间的组合，证候要素与证候靶位的组合，进行灵活动态的辨证。为反应本病的应证组合规律，本研究仔细研读筛选所得运动神经元病文献，其中62篇涉及证候要素组合，对证候要素组成形式结合证候靶位进行频次统计、归类并进行构成比分析，研究本病证候要素的应证组合规律。

将证候要素组合形式归为三类：分别为单一证候要素、两证候要素组合和三种及以上证候要素组合。其中单一证候要素组合最多，构成比为63.54%，其次为两种证候要素，构成比为30.59%。三种及以上证候要素组合形式多样，可见三种、四种、五种、七种证候要素组合的形式。

2.5.1 单一证候要素及靶位 分析本病具体证候要素组合形式，在单一证候要素中，气虚出现频次最高，其次为阳虚。气虚的证候靶位以脾、胃、肾为主，阳虚的证候靶位以脾、肾为主。结果见表4。

2.5.2 两证候要素及靶位 在两证候要素组合中，以精亏+血虚出现的频率最高，其次为湿+热。精亏+血虚的证候靶位主要位于肝肾，湿+热无明确证候靶位。结果见表5。

表4 单一证候要素及证候靶位组合情况(≥2%)

表5 两证候要素组合及证候靶位组合情况(≥2%)

2.5.3 三种及以上证候要素及靶位 三种及以上证候要素组合中，精亏+血虚+湿+热与气虚+痰+瘀最为多见，证候靶位分别在肝、肾和肾。结果见表6。

表6 三种及以上证候要素组合及证候靶位组合情况(≥2%)

2.6 证候要素聚类分析

根据证候要素及证候靶位频率分析结果，将常见证候要素、证候靶位、证候要素结合证候靶位分别采用系统聚类，得到以下结果。

证候要素聚类结果显示：气虚为一类；血虚为一类；精亏、湿、痰、血瘀、热等聚为一类；阴虚、阳虚、内风、气郁等聚为一类。

证候要素靶位聚类结果显示：脾、肾聚为一类；胃、肝聚为一类；肺、经络聚为一类。

证候要素结合证候靶位聚类结果显示：气虚、脾、肾聚为一类；血虚、肝、胃聚为一类；精亏、湿、痰、血瘀、热、阴虚、阳虚、内风、气郁、肺、经络等聚为一类。结果见图1。

图1 运动神经元病证候要素聚类分析树状图

3 讨论

3.1 中医病名

研究运动神经元病的中医证候要素，为避免与其他疾病造成混淆，首先明确其中医学病名，运动神经元病在传统中医学中并无完全对应的病名，但自《黄帝内经》开始，历代医家即根据运动神经元病的临床表现，对其病症进行论述。以肌肉无力、肌肉萎缩等为主要表现的大多归于“痿病/证”范畴；若见声音嘶哑、言语不清，可归于“失语”“风痱”“喑痱”范畴；若见肌束颤动，或肢体呈痉挛性瘫痪，又可将其归属于“颤病”“痉病”范畴。现代临床医家大多以痿病论治本病，但中医痿病尚包含多发性硬化、重症肌无力等多种疾病，且无法囊括患者肢体僵直，言语不清等症，研究小组认为可将“运动神经元病”作为中医的一个独立研究对象，并将其按照国际化诊断标准明确地界定。

3.2 基于证候要素辨证方法的病因病机分析

3.2.1 证候要素分布 文献研究发现，运动神经元病最常见的证型依次为脾胃气虚、脾肾亏虚、肝肾(精血)亏虚等虚证，可见湿热蕴结、痰湿阻络、痰瘀阻络等实证，本虚标实证以虚风证多见。将运动神经元病主要证候要素按虚实归类，虚性证候要素为气虚、精亏、血虚、阳虚等，实性证候要素为热、血瘀、湿、痰、内风等，其中出现频率前三的证候要素分别为气虚(64.52%)、血虚(23.06%)、精亏(18.33%)。运动神经元病证候靶位主要在脾(67.18%)、肾(54.69%)、胃(28.6%)、肝(25.28%)。证候要素聚类分析结果显示：(1)气虚、脾、肾聚为一类，《医林类证集要·痿门篇》云“四肢不举，舌本强，足痿不收，痰涎有声，皆属于土”。所谓土者脾也，脾主肌肉四肢，脾虚，故本病患者常见四肢不举，足痿不收，痰涎频多。《素问·脉解篇》曰“内夺而厥，则为喑俳，此为肾虚”。运动神经元病患者常见肌肉无力萎缩、流涎等症，脾肾气虚，先后天之本失养，气血生化乏源，四肢不能濡养则肌肉无力萎缩，肾水失主，脾失健运，水液代谢、输布失常则致涎多不能自止。(2)血虚、肝、胃聚为一类，运动神经元病患者常表现为肌肉无力萎缩、肢体拘挛，而本病平均发病年龄位于48～54岁之间[16]，《素问·上古天真论篇》云“丈夫……七八，肝气衰，筋不能动”，肝血衰少，筋失所养，则会导致肢体屈伸不利，易于疲劳，甚至痿废不用，肌肉瞤动，肢体拘挛等症。(3)精亏、湿、痰、血瘀、热、阴虚、阳虚、内风、气郁、肺、经络等聚为一类，本病后期气血阴阳俱虚、精气衰败，痰湿、淤血等病理产物丛生，出现肢体痿废不用、痰多难咯、呼吸困难等危重表现，呈现以虚为主，虚实错杂的复杂病机，预后极差。

文献研究结果中运动神经元病证候要素较少涉及毒邪，而本病起病隐匿，患者发病前多体健，临床特点突出，发病即表现为脏腑严重虚损证候，临床症状具有较高的同质性，病情呈进行性进展趋势。有研究认为本病毒邪致病为直接原因[17]。笔者导师马斌主任医师认为本病毒损证候突出，为毒邪隐袭，败坏形体所致，此处毒邪一作外袭之毒，又作脏腑虚损或病理产物积聚之内生毒邪，破坏力极强且不可逆。关于疾病病位，洪逸铭[18]等认为本病脊髓前角运动神经元选择性丢失与中医“髓减”概念极具吻合，马斌主任医师认为本病病位在奇恒之腑—“脑、髓(脑髓、脊髓)”，在里之奇恒之腑由奇经八脉与十二正经联系，进而联络在表之五脏六腑。毒邪侵袭脑、髓，病深邪重，故本病发病在表，表现为肝、脾、肾、肺等多脏腑的精、气、血严重虚损证候；发病在里，表现为脑髓(神经元损伤或死亡)神经元损伤或死亡，且随着病进邪盛，痰湿、血瘀等病理产物结聚，导致奇经八脉阻滞不通，五脏精气不能濡养脑、髓，脑、髓损伤更甚，病情愈加深重。本研究文献病例中并未涉及毒损脑、髓等相关病机，是否忽视了疾病更深层次病变机制，可依托本研究结果，开展进一步深入探讨研究。

3.2.2 证候要素组合 文献研究结果显示，本病以单一证候要素最常见，以气虚、阳虚为主，涉及脾、胃、肾等多脏腑；其次为两种证候要素组合，具体形式以精亏+血虚和湿+热为主，分别涉及肝和肾。三种及以上证候要素组合形式复杂，以精亏+血虚+湿+热与气虚+痰+瘀最为多见，分别涉及肝、脾和肾。临床可见本病多以肢体无力起病，伴随肢冷、尿频等症，初起表现为脾肾等脏腑的虚损，以气虚、阳虚证候多见。随着疾病进展，患者多表现为言语不能、呼吸急促和呼吸衰竭等危重症候，呈现脏腑虚损益甚，损及肝肾精血，病进邪盛，湿热痰瘀等病理产物堆积、浊毒积聚的病机状态。本病为临床难治病，辨证难度大，病机复杂，但其证候要素组合方式中三种及以上证候要素组合频次较少，看似与本病病机复杂的论述相悖，这与本病病情危重、生存期短、后期患者多无法就诊的现实状况相关，实则更好的反映了本病进展迅速、病情急剧下滑的特点。

证候要素的分布及组合简洁、灵活的展现出运动神经元病肝脾肾亏虚，以气虚、精亏、血虚为主，兼有湿、热、痰、瘀等标实，后期多呈虚实夹杂之象的复杂病机，反映了本病起病隐匿、病情重、进展迅速、预后差的病机特点。

3.3 总结与展望

本研究应用证候要素辨证方法，通过研究文献病例，对运动神经元病患者表现出的证候归纳、提炼出证候要素，进行本病证候要素特征分析，借助利用证候要素辨证客观、科学、可操作的优势，挖掘疾病病因病机、阐释证候特点，进一步深化中医对本病病机的认知，进而为规范本病的辨证及临床治疗提供参考和依据。因本研究纳入文献病例有限，影响证候要素统计数据的精确性，存在一定程度的偏倚。为了解本病整体证候要素特征及演变规律，可根据研究结果设计运动神经元病证候要素诊断量表，搭建多中心协作研究平台，进行多区域、大样本、多时间点的中医深入研究，以求为本病的临床诊疗提供更多优质的循证证据。