努力提高幽门螺杆菌根除率

陆 红 刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是人类最常见的慢性感染，目前我国人群感染率仍有约50%。Hp感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病最主要的病因，我国Hp相关疾病的负担很重。2015年发布的《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》(以下简称《京都共识》)将Hp胃炎定义为一种感染性疾病[1]，根据2018年《中国卫生健康统计年鉴》，在我国感染性疾病的负担中，Hp感染已居首位[2]。

随着对Hp感染危害认知度的提高，其根除指征不断扩大。《京都共识》提出的“治疗所有Hp感染者，除非有抗衡因素”的观点已为越来越多的学者所接受[3]，我国已将“证实有Hp感染”作为根除指征[4]。然而，随着Hp耐药率的增加，其根除率逐渐下降，多次治疗失败者的比例不断增加。本文对Hp根除治疗相关问题进行概述，以期提高Hp感染根除率。

一、根除Hp存在的困难

大多数抗菌药物在胃内低pH值环境中活性降低，不能穿透黏液层到达细菌，因此Hp感染不易被根除。迄今为止，尚无单一药物能有效根除Hp，因此形成了联合应用抑酸剂、抗菌药物或起协同作用的铋剂的治疗方案[5]。

早年在Hp低耐药的情况下，标准1周三联方案[质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素+阿莫西林；PPI+克拉霉素+甲硝唑]的根除率>90%，但目前这些方案的根除率已<60%，提示耐药是根除治疗失败的主要原因。目前我国人群感染的Hp对克拉霉素(30%～50%)、甲硝唑(60%～80%)和左氧氟沙星(30%～50%)的耐药率已很高，对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率仍相当低(<5%)或几乎不耐药。

二、根除方案的发展和演变

回顾Hp根除方案的发展和演变史，对于解答如何提高Hp根除率的问题具有重要意义。经典铋剂四联方案(铋剂+PPI+四环素+甲硝唑)是第一个被全球推荐的高根除率方案。此后不久，同样可获得高根除率的标准三联方案(药物组合见上文)因服药数量少、不良反应率低而在很大程度上替代了经典铋剂四联方案。随着Hp对克拉霉素、甲硝唑耐药率的增加，标准三联方案的根除率不断下降，即使将疗程延长至2周，根除率也很难超过80%[5]。

在克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率不断增加、根除率显著下降的情况下，我国和国际共识选择了不同的应对策略。国际共识推荐非铋剂四联方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)，其理由是只要克拉霉素+甲硝唑双重耐药率<15%，就仍可维持高根除率，与此同时经典铋剂四联方案再次受到重视[6]。我国克拉霉素+甲硝唑双重耐药率早已>15%，非铋剂四联方案根除率难以达到可接受的水平(>80%)，因此，我国2012年发布的《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中推荐了5个高效铋剂四联方案[7]，2017年《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中又增加了2个高效方案(共7个铋剂四联方案)[4]。

我国推荐的一些铋剂四联方案根除Hp的疗效得到国外同行验证，并受到国际Hp研究权威德国Malfertheiner教授(Maastricht共识Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ第一作者)和美国Graham教授(《Helicobacter》杂志主编)的高度评价[8-9]，获得国际相关共识推荐(为与经典铋剂四联方案区分，称为新铋剂四联方案或其他铋剂四联方案)[6,10]。

铋剂用于根除Hp有若干优点：可透过胃黏液层直接杀灭Hp；Hp不会对铋剂产生耐药；根除Hp短期应用安全性高[11]。

目前国际上多数地区克拉霉素+甲硝唑双重耐药率>15%，因此非铋剂四联方案已趋于过时，而铋剂四联方案则成为根除Hp最主要的经验治疗方案[12]。此外，一些研究显示高剂量二联方案(PPI +阿莫西林)根除率高、不良反应率低[13-14]，但其全面推广前尚需更多研究评估。如进行药敏试验，感染敏感菌株者仍可应用三联方案[15]。

三、如何提高Hp根除率

我国第五次Hp感染处理共识推荐了7种铋剂四联方案，并提出了方案选择原则。梳理近年我国学者发表的应用我国共识推荐方案和原则根除Hp的文献，多数研究报道的根除率仍≥90%[13,15-20]。这提示只要应用我国共识推荐的根除方案并遵循方案选择原则，目前仍能获得很高的根除率。以下介绍Hp根除方案选择和应用中需注意的问题。

1. 个体化原则[4,7，21]：是初次治疗还是补救治疗(补救治疗需寻找失败原因，采取相应对策)、患者年龄/体质量(药物耐受性、剂量)、相关疾病/伴存疾病(是否成为抗衡因素)、是否吸烟(吸烟降低根除率)、抗菌药物应用史(避免重复应用克拉霉素、左氧氟沙星，重复应用甲硝唑需提高剂量)、药物不良反应史(避免应用)等均是个体化治疗需考虑的因素。

2. 提高依从性：是否完成全程治疗是提高根除率的关键因素之一。应告知患者根除Hp的重要性，提醒根除治疗的潜在不良反应，提供服药卡等措施可提高依从性。此外，消化不良症状显著叠加根除治疗药物的不良反应，会使一些患者难以坚持服药，可先予对症治疗缓解消化不良症状。

3. 疗程14 d：事实上，目前经验治疗疗程10 d很难达到>90%的根除率，因此不要轻易采用10 d疗程。除非能够证明10 d疗程在当地的根除率≥90%，否则不论是初次治疗还是补救治疗，疗程均应采用14 d[4,6]。

4. 抗菌药物的选择和应用[4,6,12,22]：我国共识推荐的铋剂四联方案含有2种抗菌药物，推荐药物为阿莫西林、四环素、呋喃唑酮、克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星六种。前三种药物耐药率很低或几乎不耐药，治疗失败后可重复应用；后三种药物耐药率已较高或很高，治疗失败后不能重复应用。抗菌药物的选择和应用应遵循以下原则。

①参考既往抗菌药物应用史：包括根除Hp应用和非根除Hp应用，避免重复应用克拉霉素、左氧氟沙星，重复应用甲硝唑应增加剂量。

②综合平衡后作出抉择：抗菌药物的选择需在疗效、费用、可获得性和潜在不良反应等因素之间平衡后作出抉择。如2种低耐药率抗菌药物组合根除率高，但潜在不良反应也可能偏高；对青霉素不过敏者应尽可能选择含阿莫西林方案。

③基于药敏试验：主要是应用含克拉霉素、左氧氟沙星或甲硝唑的三联方案时需考虑。经验性铋剂四联方案的疗效与基于药敏试验的三联方案相当，但前者服用药物数量多，不良反应率稍高，后者则存在药敏试验的可获得性和费用可能增加的问题，需行成本-效益评估。

5. 加强胃酸抑制：多数用于根除Hp的抗菌药物在酸性环境中疗效降低，加强胃酸分泌抑制可提高抗菌药物活性(降低最小抑菌浓度)，增加其局部浓度。胃酸对不同根除Hp抗菌药物的影响不一，受影响最大的是阿莫西林和克拉霉素。阿莫西林+克拉霉素组合需胃内pH>5.0、高剂量二联方案(PPI+阿莫西林)需胃内pH>6.0, 才能获得高根除率[5,12]。

四、“多次治疗失败”感染者的处理

1. “多次治疗失败”还是“难治性感染”：随着Hp耐药率的增加，多次治疗失败的概率也在增加中。2003年国外有学者将治疗失败≥2次定义为“难治性Hp感染”[23]，2017年国内有学者将按我国共识推荐的铋剂四联方案治疗失败≥3次定义为“难治性Hp感染”[24]。鉴于多次治疗失败的主要原因是未按共识推荐的方案和原则进行治疗[25-26]，而非真正意义上的难治，因此还是表述为“多次治疗失败”(≥2次)更为确切。

2. 评估个体再次根除Hp的获益和风险：多次治疗失败后，耐药、增加药物剂量带来的不良反应等成为根除Hp潜在的抗衡因素，因此需再次评估根除治疗的获益和风险。不同患者根除Hp的获益程度不一，胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、有并发症史的消化性溃疡、高胃癌发生风险的胃炎(严重全胃炎、以胃体为主的胃炎或严重萎缩性胃炎等)以及有胃癌家族史的患者，根除Hp获益较大[6-7,27]；而无症状、低胃癌发生风险的非萎缩性胃炎患者，尤其是老年患者，可暂时随访或采用其他治疗策略。

3. 多次治疗失败者的根除治疗策略

①转至“Hp门诊”处理：消化内科应设立“Hp门诊”，由富有经验的临床医师进行规范处理十分必要。而且，“Hp门诊”不应仅限于处理多次治疗失败者，有条件的医疗机构可将这一门诊模式扩展至初治患者，只有从初次治疗抓起，才能有效降低多次治疗失败者比例。

②分析多次治疗失败的原因，采取相应对策：分析多次治疗失败的原因十分重要，只有找到原因，采取相应措施，才能提高补救治疗成功率。绝大多数的治疗失败是由于耐药，少数可能是由依从性差、药物不耐受等因素所致。

Hp耐药主要是对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星，多次治疗失败后可选择耐药率低或几乎不耐药的阿莫西林、呋喃唑酮和四环素(可重复应用)，甲硝唑优化剂量后也可再次应用。基于药敏试验结果选择抗菌药物也是一种策略，但作用可能有限。

③为再次根除治疗创造有利条件：根除治疗失败后，建议间隔3～6个月再考虑再次治疗；消化不良症状明显者可先予对症处理；建议戒烟。

④充分运用各种可提高根除率的策略：采用以下策略可提高Hp根除率[4-7,12,21,28]。a.选择2种低耐药或不耐药抗菌药物组合(阿莫西林+呋喃唑酮、四环素+呋喃唑酮或阿莫西林+四环素)。b. 重视阿莫西林的应用：既往青霉素皮试阳性者可酌情再次皮试[29]，或以头孢呋辛替代阿莫西林[19]。c. 适当增加抗菌药物剂量：阿莫西林2 g/d增至3 g/d、呋喃唑酮0.2 g/d增至0.3 g/d可提高根除率。未应用过高剂量(1.6 g/d)甲硝唑者, 阿莫西林+甲硝唑(高剂量)和四环素+甲硝唑(高剂量)组合方案仍能获得高根除率。但增加抗菌药物剂量会增加不良反应发生率。d. 重视PPI的选择: 选择第二代PPI如艾司奥美拉唑、雷贝拉唑，适当增加剂量，尤其是在应用含阿莫西林方案时。e. 增加后续治疗：根除治疗结束后，可给予一定疗程有抗Hp、“养胃”作用的中成药或依卡倍特钠等，作为后续治疗。

⑤其他策略的应用：应尝试解决持续感染者存在的问题。a.减轻心理负担：如患者担忧发生严重疾病，可采取解释、应用其他治疗或预防策略等处理方式；如担忧传染给家人，可宣传避免或减少家庭内传播的相关知识。b.处理相关疾病：预防消化性溃疡出血可应用PPI等维持；有消化不良症状者可予对症治疗；胃癌的预防可采取定期随访、适当补充抗氧化剂等措施。