幽门螺杆菌感染：认清危害，提高防控水平

胡 奕 吕农华

南昌大学第一附属医院消化内科(330006)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)为定植于胃内的致病菌，自20世纪80年代发现至今已近40年。早在1994年，世界卫生组织(WHO)已将Hp列为胃癌的Ⅰ类致癌原。一系列源自胃癌高发地区的干预研究证实根除Hp可降低胃癌发生风险[1-2]。Maastricht Ⅳ共识明确提出Hp为胃癌最可控的危险因素[3]。在各种感染所致的癌症中，Hp感染引起的胃癌超过人乳头状瘤病毒引起的宫颈癌和乙型、丙型肝炎病毒引起的肝细胞癌居首位[4]。此外，Hp感染还与胃炎、消化性溃疡、消化不良、不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等疾病的发生密切相关。

我国近半数人口感染Hp。新近发表的一项针对中国内科医师和大众对Hp感染危害和治疗策略的认知度和态度的调查显示，大部分内科医师熟知Hp感染相关疾病的危害并支持根除Hp预防胃癌的策略，但公众对Hp的危害及其预防策略的认知度依然较低[5]。中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组分别于2014年和2017年对临床医师的Hp诊治水平进行调查，结果显示临床医师对Hp感染相关胃癌危害的认知度在3年间提高了11%，对Hp感染者进行治疗的比例提高15%，铋剂四联方案的使用率提高40%，但Hp耐药抗菌药物的使用频率仍较高，多次治疗失败者比例高[6]。因此，我国Hp感染的防治工作任重而道远。为帮助读者了解Hp感染的危害，提高我国Hp感染的防控水平，特撰写此文。

一、Hp胃炎是一种感染性疾病

《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》(以下简称《京都共识》)提出，无论患者是否有症状或并发症(消化性溃疡或胃癌等)，Hp胃炎应定义为一种感染性疾病[7]。感染性疾病的定义是“病原体感染引起疾病”，Hp感染者均存在不同程度的慢性活动性胃炎[8]。Hp感染引起慢性活动性胃炎的证据符合细菌与传染病关系的Koch法则：①慢性活动性胃炎患者的Hp感染率达90%以上；②Hp在胃内的分布与活动性炎症一致；③根除Hp可消除慢性活动性胃炎；④Hp感染在动物模型和志愿者中可诱发胃炎。1985年，Marshall教授作为志愿者吞服Hp后发生胃炎，证实了Hp的致病性。Marshall教授也因发现这一重要胃内致病菌而荣获2005年诺贝尔生理学或医学奖。同年，《哈里森内科学》将Hp感染列入感染性疾病范畴；2007年，我国传染病学教材列入了Hp感染。因此，《京都共识》提出的将Hp胃炎定义为一种感染性疾病已是迟到的共识，而非激进的观点。

二、Hp的危害

Hp存在于人体内至少已有6万余年[9]，直至1982年被成功发现。大量基础和临床研究已证实了Hp的致病性，Hp是一种致病菌毋庸置疑。Hp感染个体的最终结局难以预测，是Hp毒力因素、遗传因素和环境因素共同作用的结果[10]。70%的Hp感染者无症状，15%～20%发生胃溃疡或十二指肠溃疡，10%发生Hp相关消化不良，1%～5%发生胃癌。此外，Hp感染还可引起胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤以及一些胃肠外疾病。50%的消化不良、90%的慢性胃炎、70%～90%的消化性溃疡、90%的肠型胃癌发生可归因于Hp感染。美国微生物学家Blaser曾认为Hp菌株有好坏之分，但现已更正了自己的观点[11]。《Helicobacter》杂志主编Graham教授始终坚持自己的观点，认为惟一好的Hp是死的细菌[10]，该观点也得到了国际共识的认可。

尽管细胞毒素相关基因A(cytotoxin-associated gene A, cagA)阳性和空泡毒素基因A(vacuolation toxin A, vacA)强表达的Hp菌株毒力更强，感染者发生消化性溃疡、胃癌等严重疾病的风险高于感染低毒力菌株者，但Hp并不存在无毒菌株，感染者均会发生慢性活动性胃炎，均存在发生消化性溃疡、胃癌的风险，只是感染低毒力菌株者风险稍低而已。Hp感染引起的最严重的疾病为胃癌。Hp感染引起慢性胃炎，并进一步发展为胃黏膜萎缩、肠化生、异型增生，最终导致肠型胃癌发生，此即经典的肠型胃癌病理演变模式，也称“Correa模式”。日本学者以Hp菌株感染蒙古沙鼠，1年后成功诱发出胃癌[12]；美国学者筛选出高毒力Hp菌株感染蒙古沙鼠，4周后即有17%的沙鼠诱发出胃癌[13]。前瞻性流行病学调查显示，Hp感染可使胃癌发生风险增加4～6倍[14]。

三、根除Hp的获益

中国学者已在胃癌高发地区(福建长乐、山东临朐等)开展了根除Hp预防胃癌的现场临床研究。福建长乐的7.5年随访结果显示，无胃癌前病变的Hp感染者根除Hp可显著降低胃癌发生风险[1]。山东临朐根除Hp预防胃癌的长期随访结果显示，随访15年胃癌发生风险降低39%[15]，随访22年胃癌发生风险降低52%[2]。来自香港地区的研究[16]也证实，在年长患者中(大部分存在胃黏膜萎缩/肠化生)，根除Hp可显著降低胃癌发生风险。将根除Hp作为胃癌的一级预防措施，可有效降低胃癌发病率。国际Hp研究领域学者也相继发表述评呼吁根除Hp、消灭胃癌，不仅可能而且可行[17-18]。2017年发布的我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》提出[19]：①Hp感染是预防胃癌最重要的、可控的危险因素；②在胃癌高发区人群中，推荐Hp“筛查和治疗”策略；③推荐胃癌高风险个体筛查和根除Hp。2019年，国家消化道早癌防治中心联盟和中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组牵头制定了首部《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见》[20]，该共识强调：①Hp感染是胃癌最重要的、可控的危险因素；②重视Hp感染的防治是预防胃癌的必由之路。作为我国胃癌预防的新策略，该共识推动了我国胃癌的一级预防。

有效根除Hp可消除胃部活动性炎症，阻止胃黏膜向萎缩、肠化生进一步发展；显著减少溃疡复发，促进溃疡愈合，降低溃疡并发症发生率。我国台湾妈祖岛进行的一项人群根除Hp预防相关疾病的研究[21]显示，胃黏膜萎缩发生率降低77.2%，消化性溃疡发生率降低67.4%，但肠化生发生率降低不明显。由此可见，肠化生阶段似乎是胃黏膜病理演变的“不可逆点”，尽早根除Hp才能及早获益。此外，根除Hp也是治疗消化不良最经济、有效的方法。与非筛查策略相比，以人群为基础的Hp感染“筛查和治疗”策略是预防胃癌、消化性溃疡和消化不良发生最具成本-效益优势的方法[22]。

四、根除Hp的负面影响

我们应正确评估根除Hp的负面影响。尽管有研究报道了Hp感染在部分疾病(如食管腺癌、肥胖等)中的“保护作用”，但Hp与上述疾病之间的因果关系尚不明确。新近发表的研究结论相继否定了Hp的“保护作用”，如根除Hp后食管腺癌发病率低[23]、Hp感染对发生嗜酸性粒细胞性食管炎无保护作用[24]等。对于无抗衡因素者，根除Hp的获益远大于风险。胃肠道微生态为当前研究热点。尽管根除Hp抗菌药物的应用会对肠道菌群产生短期不利影响，但总体而言，根除Hp对胃肠道菌群的影响利大于弊。这是因为，Hp感染可引起胃黏膜炎症/萎缩，导致胃酸分泌减少，胃内pH值升高，胃内其他细菌过度生长，并进一步下传至肠道，引起胃肠道菌群紊乱[25]。根除Hp有利于Hp感染引起的胃肠道菌群紊乱趋向正常[25-26]。规范使用共识推荐的铋剂四联方案根除Hp总体安全性高，基于随机对照试验[27]、真实世界研究[28]和循证医学[29]的证据均证实铋剂四联方案根除Hp无严重不良反应，药物不良反应发生率低。当今抗菌药物耐药形势严峻，如何正确选择抗菌药物及其是否会增加细菌耐药性也是广大学者关注的问题。Hp根除方案中的抗菌药物均属于非限制级。应尽可能地选择敏感抗菌药物组合以提高首次Hp根除率，减少耐药发生。

五、我国Hp感染及其相关疾病负担

我国是胃癌高发国[30]，总体年发病率为30/10万，年新发病例约46万，死亡病例约39万，占全球年新发和死亡病例的半数，是胃癌负担最重的国家之一。我国也是Hp感染高发国，近半数人口感染Hp[31]，胃癌高发与Hp感染密切相关。此外，慢性胃炎、消化性溃疡和消化不良在我国一般人群中的发病率分别为>50%、5%～10%和12%～20%。

无症状Hp感染与结核感染一样有害。与结核感染类似，无法预测任何个体感染Hp后的最终结局[7]。活动性Hp感染者始终具有传染性，而结核潜伏感染者无传染性。我国人群Hp感染率高于结核感染率，且Hp耐药率呈上升趋势，成功根除Hp后有一定的再感染风险[32]。2018年《中国卫生健康统计年鉴》报道的全国主要疾病死亡率显示，仅消化性溃疡及其并发症的死亡率已超过结核病死亡率[33]，加上胃癌死亡率，Hp感染的危害远大于结核感染。

六、提高我国Hp感染的防控水平

我国Hp感染防控的现状是：①Hp感染相关疾病患病人群众多，造成的医疗和经济负担巨大；②Hp感染率下降与卫生经济发展不匹配；③Hp感染的防控总体上仍不满意，临床医师规范使用抗菌药物根除Hp的比例有待提高，治疗失败后反复治疗比例高，公众对根除Hp预防相关疾病的认知度较低；④Hp耐药形势严峻，常用的克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药率均已超过警戒线[34]，导致根除治疗难度增加。

2015年发布的《京都共识》提出，除非有抗衡因素，对Hp感染者均应给予根除治疗[7]。WHO属下国际癌症研究机构(IARC)发布的《抗击胃癌共识报告》指出，人群干预应根据当地条件，在评估可行性、效果和不良后果后再考虑[35]。我国Hp感染率和耐药率高，根除后仍有一定的再感染风险。且Hp感染就诊者逐年增多，参与Hp诊治的医师也日益增多，不规范使用抗菌药物的问题日益突出。基于上述情况，在我国主动、全面地筛查Hp阳性者并给予根除治疗并不现实，现阶段仍需有根除指征，以便主动对获益较大的人群进行检测和治疗。我国第五次Hp感染处理共识中的根除指征仅在第四次共识的基础上作了一处修订，即将“个人要求治疗”修改为“证实有Hp感染”[19]。此处修订遵循的是世界胃肠病学组织指南推荐的“被动治疗”策略：治疗所有Hp阳性者，如无意治疗就不要检测[36]。第五次Hp感染处理共识的推出对规范我国Hp感染处理起到了重要作用，被评为我国最具科学性和严谨性的消化内科实践指南/共识[37]。

Hp胃炎定义为一种感染性疾病，感染者是惟一传染源，人群普遍易感，感染多发生于幼儿/儿童期，不良喂食习惯、不分餐进食等均可促进口-口途径传播[38]。我们应从以下层面着手，提高我国Hp感染的防控水平，降低Hp感染率：①提高公众、卫生工作者和相关管理层对Hp感染及其相关疾病负担和防控重要性的认知度；②养成良好的卫生习惯，避免/降低家庭内传播风险；③全面推广分餐制或应用公筷、公勺进餐；④针对家庭内传播机制进行婚前筛查、治疗，酌情进行阳性家庭筛查；⑤对符合根除指征的个体给予根除治疗，选择耐药率低的抗菌药物，提高首次根除率；⑥对胃癌高发区、胃癌高风险个体以及服用非甾体抗炎药(NSAIDs)/阿司匹林的患者等进行筛查并给予根除治疗；⑦提高公众对Hp感染相关疾病危害的认知度，规范Hp感染的临床治疗。