肠道屏障和肠道菌群

肠道是机体的消化器官， 同时还具有内分泌、免疫等功能， 是机体非特异性抗感染的第一道防线。另一方面， 肠道又是机体最大的细菌和内毒素贮库， 为一隐匿性感染源。在消化、吸收各种营养物质的同时， 肠道又能将细菌及其代谢产物抑制于肠道内， 肠道防御屏障， 简 称 肠 道 屏 障 （ gut barrier） 在此过程中起有非常重要的作用

肠道屏障由肠上皮细胞层、黏液层、肠道正常菌群、肠道免疫系统、肠-肝轴等组成[3]， 具有机械屏障 、化学屏障 、微生物屏障 、免疫屏障等功能，前 3 种功能属机体固有免疫功能， 后者则属机体的适应性免疫范畴。

肠道机械屏障的构成： 肠黏膜上皮细胞、上皮细胞间緊密连接和上皮细胞表面的菌膜组成了肠道机械屏障。菌膜为存在于细胞上的肠道细菌特异性受体， 使肠内常驻菌有序地嵌入上皮细胞间， 构成有层次的菌膜结构。这些结构组成了一道肠道细菌和内毒素不能自由逾越的物理屏障.此外， 肠壁固有层的结缔组织细胞间质中充满凝胶状的基质成分， 其中除水分外， 主要是蛋白多糖。蛋白多糖是蛋白质和糖胺多糖构成的大分子物质[8]。糖胺多糖包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素和肝素。透明质酸是一种长链大分子， 以透明质酸链为主链， 通过蛋白质连接硫酸软骨素、硫酸角质素和肝素， 构成具有微小空隙的分子筛。化学屏障主要由肠道黏膜绒毛下侧的隐窝组织分泌的黏液和酶构成。肠道被覆的黏液主要成分是杯状细胞分泌的以黏液蛋白 （Muc）为主的糖蛋白。

Muc聚集在细胞表面，隔离肠道内容物和肠道黏膜;Muc可以改变致病菌及条件致病菌的进攻位点，抵抗有害物质对黏膜的损伤;Muc在抗原物质入侵时，向树突状细胞传递信号，激发肠道黏膜免疫应答。

致密的无菌内黏液层附着在肠道上皮细胞的表面，内黏液层通过蛋白水解作用转化为外黏液层，可供肠道细菌的栖息。此外，肠道中的酸、胆汁等消化液中的溶菌酶、防御素等成分均可杀死外来病原微生物。

肠道微生物屏障的构成： 正常机体肠道内栖居有大量细菌， 种类至少在 400 种以上， 其中绝大部分是厌氧菌，数量超过需氧菌（ 包括兼性菌） 的 1000 倍。正常情况下， 正常菌群之间保持着相当稳定的比例关系， 它们与肠道黏膜结合， 或黏附或嵌合， 形成有一定规律的膜菌群， 与宿主的微空间结构形成一个既相互依赖又相互作用的微生态系统， 这种微生态系统构成了肠道的微生物屏障。

在正常微生态情况下， 肠道非致病菌群的优势繁殖可阻碍致病菌的生存; 同时， 非致病菌群还分泌一些抑菌和抗菌物质， 如乳酸、细菌素等， 可干扰和抑制其他病菌的活力和功能。

肠道正常菌群的定植性、繁殖性和排它性使外籍细菌无法在肠道内定植、优势繁殖 以及向肠外易位， 因而被称为“定植抗力”。

免疫屏障由肠道相关淋巴组织（GALT）、免疫细胞与相关免疫分子组成，存在于肠上皮黏膜层和黏膜下层组织中。GALT 主要包括肠道固有层、肠系膜淋巴组织、肠上皮淋巴组织与派伊氏结 （PP）;

免疫细胞则包括肠道上皮及固有层内淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、PP结内的微皱褶细胞等;细胞因子主要包括白细胞介素如IL-6、IL-10，一些 Th2细胞分泌型因子如转化生长因子（TGF）-β和分泌型免疫球蛋白A（sIgA）、肠三叶因子，ITF/TFF3）、防御素、补体等，可以中和毒素、杀灭致病菌或协助免疫细胞清除致病菌。

研究表明相比于传统喂养的小鼠，无菌小鼠的杯状细胞数目减少且体积缩小， 黏液层变薄. 当无菌小鼠被脂多糖和肽聚糖刺激时， 黏液层的性质会有明显改善

某些菌群可以诱发低通透性的内部黏液层的形成， 而其他菌群可能具有相反的效果， 如产芽胞菌更易诱发低通透性的黏液层， 而变形杆菌、脱硫弧菌、含硫还原菌等更易诱发高通透性的黏液层

缺血再灌注后的肠道菌群失衡可由双歧杆菌分泌的黏附素而得以改善，从而保护肠黏膜屏障功能，减少肠道细 菌 移 位，降低内毒素血症的发生

益生菌能产生有机酸，降低肠道 Eh和pH，抑制病原菌生长，亦能促进肠道蠕动，及时排出有害物质

益生菌消耗肠道内氧气，维持无氧环境，影响需氧菌的生长，从而调节肠道菌群平衡

益 生 菌 混 合 物 使 Muc-2 在HT-29细胞中的分泌量显著增多，多种益生菌如罗伊乳杆菌等均可诱导肠道上皮杯状细胞分泌黏液蛋白 Muc-1、Muc-2和 Muc-3益生菌还能够诱导肠上皮细胞分泌 TFF3，如枯草芽胞杆菌可显著提高 TFF3的表达水平

益生菌通过上调热休 克 蛋 白 Hsp72、Hsp25、编 码细胞骨架锚定蛋白、Occludin蛋白及微管蛋白的基因表达水平，从而保护肠道黏膜屏障

益 生 菌 诱 导 表 达 的 TFF3 通 过 影 响E-钙黏连素/β-连结素定位和表达，促进肠上皮细胞的迁移，快速修复肠道上皮的损伤

益生菌可促进免疫器官的发育，且通过活化肠道上皮细胞中的树突状细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞，促进 T 与 B淋巴细胞的分化成熟，诱导巨噬细胞分泌IL-10、TGF-β等 抗 炎 因 子，诱 导 树 突 状 细 胞 分 泌IL-12、IL-10 等 细 胞 因 子， 调 节 Th17/Tregs、Th1/Th2平衡以及增加肠液中免疫球蛋白的含量等多种途径提高肠道免疫力

益生菌混合物可诱导调节性树突状 细胞免疫耐受，从而激发 CD+ 4 Foxp3+ Treg细胞增 殖，其 富 集 与 趋 化 因 子 CCL1 和 CCL2 上 调 有 关， 可抑制免疫失调

发酵乳杆菌增加空肠和回肠中杯状细胞密度及 Muc-2的 mRNA转录水平

鼠李糖乳杆菌能够诱导活性氧的产生，又能激活细胞迁移的关键蛋白———黏着斑激酶

致病性大肠埃希菌及福氏痢疾杆菌可使Occludin去磷酸化，从而解离出紧密连接而进入细胞质

鼠李糖乳杆菌及其释放的可溶性因子通过 PI3K 依 赖 的 模 式 激 活 Akt/PKB 抗 凋 亡 信 号 通路，抑制 p38/MAPK 促 凋 亡 途 径 活 化，从 而 阻 止肠道上皮细胞的凋亡

戊糖乳杆菌能 够 通 过 Toll样 受 体-2 介导途径促进树突状细胞分泌IL-6 IL-10及IFN-γ 等细胞因

脆 弱 类 拟 杆 菌 能 将 LPS 的 信 号 传递到宿主肠道树突状细胞中， 进 而 诱 导 其 分 泌IL-10，促进 Treg细 胞 的 分 化，激 发 肠 道 黏 膜 免 疫应答

产肠毒素脆弱类杆菌分泌 BFT可 激 活 STAT3 信 号 通 路，选 择 性Th17免疫反应活跃，诱发结肠炎及大肠癌变。

作者简介：莫国珩 （1998-），男，汉，河南省新乡市，大学本科 ，临床医学肿瘤学