常用降糖药物对2型糖尿病肠道菌群影响的研究进展

吕 晶综述 杨 杨审校

肠道菌群是一个复杂多变且重要的微生态系统，与宿主的健康、疾病关系密切，是维持人体健康的重要因素之一[1]。已有研究证实糖尿病的发生发展与肠道菌群的变化相关，2型糖尿病患者极易出现肠道菌群失调[2]，而肠道菌群作为重要的环境因素，通过菌群结构、肠道激素分泌、胆汁酸代谢、短链脂肪酸、炎症反应等途径在2型糖尿病发生发展中发挥作用[3]。降糖药物作为治疗糖尿病的主要手段，如何通过围绕肠道菌群的上述机制发挥降糖作用影响糖尿病的发生发展，相关研究报道较少，本文就常用降糖药物对2型糖尿病肠道菌群的影响综述如下。

1 2型糖尿病与肠道菌群的相关性

肠道微生态是人体内诸多微生态系统中最大、最重要的一个微生态系统，其种类超过1 000种，细胞数量也高达1014个。肠道菌群由500种以上的细菌构成， 7个门组成，包括拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和蓝藻菌门。其中以拟杆菌门和厚壁菌门居多，占肠道菌群的90%左右[5]。按其与宿主的关系可将肠道菌群可分为三大类:(1)生理性细菌，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如双歧杆菌、乳杆菌等；(2)病原菌，为有害的过路菌，如变形杆菌、假单胞菌等，正常情况下数量少，不易致病，但如果数量超出正常水平则会致病；(3)条件致病菌，具有潜在致病性，如肠球菌、肠杆菌等。这三类细菌保持共生或拮抗关系，维持肠道微生态平衡，与宿主健康及疾病状态相关[6]。正常肠道菌群的主要作用包括:营养与物质代谢，参与食物消化吸收过程，合成有益物质维生素等；在肠道黏膜上皮形成生物屏障结构，发挥生物拮抗作用，提高防御能力；免疫调节作用，增强宿主的免疫功能[7]。正常肠道菌群在调节人体正常生理代谢方面具有不可替代的作用，维持着人体的健康稳态。但肠道菌群构成比例不是一成不变的，会受到饮食结构、年龄、疾病等多种因素影响[8]。当肠道菌群结构改变、细菌代谢活性变化、肠道内分泌激素分泌异常或菌群在局部分布变化等均可导致肠道菌群失衡，在临床上除了引起腹泻等常见胃肠道疾病，同时还可影响内分泌代谢性疾病，如2型糖尿病的发生发展[9]。

2型糖尿病是以β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗为基本病理变化的代谢性疾病，各种急慢性并发症累及全身各个器官，严重影响患者健康。目前其病因及发病机制尚未完全阐明。近年来，肠道菌群失调与2型糖尿病的关系成为研究热点，有研究[10]发现，2型糖尿病患者肠道菌群失衡，其特点是乳酸杆菌增多而双歧杆菌减少。我国科学家对宏基因组的分析研究也发现，2型糖尿病的发生发展与肠道菌群的结构和功能失调密切有关[11]。有学者在实验模型和人类受试者中获得的数据发现，使用益生菌制剂改变肠道菌群构成，可能参与控制与肥胖相关的代谢性疾病的发生发展[12]。相关动物实验也表明，高脂喂养增加了小鼠的内毒素血症水平，同时降低肠道双歧杆菌数量，给予补充双歧杆菌后，肠道双歧杆菌的数量恢复，内毒素血症水平下降，多相关分析表明，肠道双歧杆菌数量与改善葡萄糖耐量、促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌、降低内毒素血症显著正相关[13]。提示肠道菌群可能是治疗2型糖尿病等代谢性疾病的重要靶点[14]。

2 常用降糖药对2型糖尿病肠道菌群的影响

2.1 双胍类

双胍类药物主要作用机制为减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗，其代表药物为二甲双胍，目前是2型糖尿病的一线用药。孙煜[15]对比分析了肠道菌群的DNA图谱，发现2型糖尿病患者在使用二甲双胍后，失衡的肠道菌群结构发生了变化，细菌种类增多且与健康人肠道菌群相似。其机制可能是二甲双胍主要通过黏蛋白、短链脂肪酸和胆汁酸等途径调节菌群结构，从而发挥降糖作用，另外二甲双胍能调节肠道细菌中编码金属蛋白的基因表达，而该蛋白可能是某些细菌的生长因子，直接影响肠道菌群[16]。Forslund[17]通过784例2型糖尿病患者肠道菌群进行深入研究后发现，二甲双胍的治疗作用和药物副作用均有调节肠道菌群的功能，能增加产丁酸等短链脂肪酸的细菌丰度，这一研究结果与Shin等[18]及Lee等[19]研究相一致。de la Cuesta-Zuluaga[20]也发现， 服用二甲双胍后，糖尿病患者肠道中嗜黏蛋白菌属及产短链脂肪酸菌群丰度升高。已有小鼠实验研究表明， 嗜黏蛋白菌属能修复肠道粘膜，改善炎症反应，从而改善胰岛素抵抗、降低血糖[21]。

2.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂的代表药物为阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，主要作用为竞争性抑制α糖苷酶，延缓碳水化合物在小肠内的消化吸收，达到降低餐后血糖的效果。曹晓红等[22]通过设置对照研究了药物对老年2型糖尿病患者肠道菌群的影响，发现与单用磷酸西格列汀相比，联合应用了阿卡波糖的患者，肠道菌群中杆菌数量、球菌杆菌比值明显升高，表明阿卡波糖在调节肠道菌群方面具有一定作用。相关研究进一步表明，与其它降糖药相比，在血糖水平控制相当的情况下，阿卡波糖可使2型糖尿病患者肠道双歧杆菌数量明显增加[23]。除改变菌群丰度之外，阿卡波糖可使患者体内炎性因子水平降低，患者糖化血红蛋白下降与体内脂多糖(LPS)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等炎性因子降低呈正相关，且粪肠球菌含量变化与LPS浓度变化呈负相关，双歧杆菌含量变化与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度变化呈正相关，表明阿卡波糖可能通过调节肠道菌群，达到缓解慢性炎症状态[24]。Weaver等[25]发现阿卡波糖能显著提高产丁酸菌的丰度，且增加了结肠中丁酸的浓度及占总短链脂肪酸的百分比。Kishida等[26]发现米格列醇能促进GLP-1的分泌，降低血浆中LPS浓度，缩短粪便在肠道转运时间，减低结肠炎症反应水平，改善肠道菌群，调节糖脂代谢。目前，暂无伏格列波糖与肠道菌群的相关研究。

2.3 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂

GLP-1是肠源性激素的一种，通过葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，因此只在血糖水平升高的情况下起到降糖的作用，对正常血糖水平无影响，其代表药物有利拉鲁肽。Hwang等[27]发现，使用抗生素处理后，肥胖小鼠肠道内厚壁菌和拟杆菌的数量均减少，同时GLP-1分泌明显增加，肥胖小鼠的胰岛素抵抗等现象明显改善，此实验数据表明厚壁菌和拟杆菌可能通过调节GLP-1分泌来介导肥胖小鼠的胰岛素抵抗。Wang等[28]研究发现利拉鲁肽显著改善了糖尿病模型小鼠肠道菌群结构以及体重相关系统类型的相对丰度，使杆菌、粪球菌等与降低体重相关的菌属丰度增加，与肥胖相关的菌属丰度降低，从而减少小鼠体重的增加。GLP-1受体激动剂可以影响肠道细菌酵解情况，增加粪便中菌群代谢产物(乙酸、 丙酸、 正丁酸)的含量[29]。而乙酸、丙酸、正丁酸等短链脂肪酸被证实具有抑制食欲、刺激糖异生、改善胰岛素抵抗、促进GLP-1分泌等作用[30]。

2.4 DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂因其具有良好降糖效果及安全性，无体重增加及低血糖风险，被多个指南推荐为2型糖尿病治疗的二线用药[31]。其表药物有沙格列汀、西格列汀、维格列汀等。Yan等[32]评估了高脂/高碳水化合物喂养联合链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肠道菌群变化，并探讨了西格列汀对大鼠肠道菌群的影响。通过对16S rRNA基因的分析，提取粪便DNA，进行454次焦测序，确定粪便DNA样品中微生物群落的整体结构。结果发现，大鼠肠道菌群结构随着高血糖发生而变化，西格列汀的治疗适度纠正了这种菌群失调。另有实验[33]表明应用沙格列汀药物干预两周后，2型糖尿病患者血糖及C反应蛋白、白细胞介素-6(IL-6)、LPS等炎性因子水平较用药前下降，肠道菌群失调现象得到改善，肠道菌群基因组DNA指纹图谱与正常人群趋于相同。Zhang等[34]研究发现维格列汀能降低大鼠血清胰岛素和IL-6水平，改善胰岛素抵抗，同时增加血清GLP-1水平；在肠道菌群方面，提高了拟杆菌等产丁酸菌的丰度，降低了颤杆菌的丰度，修复肠道黏膜屏障。已有研究显示颤杆菌与肠道通透性呈正相关[35]。

2.5 钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

SGLT-2抑制剂是一种新型的抗糖尿病口服药物，可以抑制肾脏对葡萄糖的吸收，增加葡萄糖的排泄，从而降低血糖水平。其代表药物有达格列净、卡格列净、恩格列净等。Lee等[36]给予糖尿病模型大鼠达格列净治疗后，大鼠血糖明显降低，MCP-1、IL-1β、IL-6等炎性标志物水平有所下降，动脉硬化、内皮功能障碍和血管平滑肌功能障碍得到改善，肠道菌群组成也发生了变化。Mishima等[37]将卡格列净应用于肾功能衰竭小鼠，发现经卡格列净治疗2周可显著降低小鼠血浆中包括对甲酚硫酸盐在内的尿毒症毒素的积累；此外，菌群分析显示，卡格列净能改变肾功能衰竭小鼠肠道的菌群组成，促进肠道细菌酵解，显著增加小鼠盲肠中乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸含量。目前暂未见恩格列净与肠道菌群的相关研究。

2.6 噻唑烷二酮

常用药物如罗格列酮和吡格列酮，主要作用为降低脂肪组织、肝脏和骨骼肌中的胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。目前关于该类药物在肠道菌群方面的研究较少。韩亮等[38]应用KKAy糖尿病模型小鼠研究吡格列酮对肠道菌群的影响，结果显示:正常小鼠在生长过程中肠道微生物多样性稳定，模型小鼠肠道微生物多样性随时间延长而下降；而给予吡格列酮后，模型小鼠肠道菌群结构逐渐接近正常小鼠，表明吡格列酮具有调节肠道菌群结构的作用。罗格列酮对肠道菌的影响未见报道。

2.7 磺脲类与格列奈类

磺脲类与格列奈类药物均为胰岛素促泌剂，作用于胰岛β细胞表面的受体蛋白，关闭ATP 依赖的K+通道，刺激胰岛β细胞释放胰岛素，但不增加胰岛素的合成[39]。相比于阿卡波糖，格列吡嗪对2型糖尿病患者的肠道菌群没有显著影响[40]，推测其降糖作用可能与肠道菌群没有直接联系。目前磺脲类(如格列齐特、格列美脲、格列奈类药物等)和格列奈类降糖药物(如瑞格列奈、那格列奈等)与肠道菌群的有关研究尚不足。

2.8 胰岛素

当口服降糖药物效果不佳或存在口服药物使用禁忌时，胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，并能一定程度上减少糖尿病并发症的发生风险[41]。邓志梅等[42]对比观察应用黄连素益生菌、二甲双胍联合治疗及单用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，综合分析用药后的肠道菌群变化，提示经治疗后两组2型糖尿病患者肠道双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌检出值升高，而肠杆菌、肠球菌、酵母菌检出值下降，提示胰岛素治疗同样具有调节肠道菌群丰度的作用。另有研究证实胰岛素能减轻严重损伤引发的全身炎症反应，调节单核/巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞等免疫细胞的增殖、凋亡、分化和免疫功能，降低严重感染的发病率[43]。巩守超等[44]通过观察烧伤后免疫抑制的动物模型，证实胰岛素能减少肠上皮细胞的损伤，维护肠粘膜屏障，减轻肠道炎症。在短链脂肪酸方面，Attilio等[45]研究表明增加结肠中丙酸盐浓度可增强人体胰岛β细胞功能，短期内可刺激胰岛素分泌，长期起到维护和抑制细胞凋亡、维持人体葡萄糖稳态作用。但补充外源性胰岛素将对人体短链脂肪酸产生何种影响？有关研究尚较少，有待进一步研究。

3 结 语

2型糖尿病是一种糖代谢紊乱综合征，而肠道菌群直接或间接参与了此代谢过程。既往临床过多关注药物的降糖效果，而忽视了药物对肠道菌群代谢环境与免疫环境的相互作用和影响，针对降糖药物与肠道菌群展开研究，将会拓展治疗2型糖尿病的新思路。

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