胃癌的抗血管生成治疗研究进展

陈晨晨，邹小明

哈尔滨医科大学附属第二医院胃肠外科，黑龙江 哈尔滨 150086

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是一种有效的促血管生成因子，其在大多数癌细胞中表达上调类型，VEGF可促进细胞增殖、迁移和诱导血管通透性等；VEGF同工型与VEGF受体VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3都是酪氨酸激酶受体，在淋巴管和血管内皮细胞上表达,VEGFA与VEGFR-2的结合引发了二聚体和胞内酪氨酸激酶结构域的转磷酸化，导致酪氨酸激酶的激活及细胞增殖和内皮细胞下游通路细胞的生存[1]。干扰血管生成信号通路的药物包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂等。尽管许多临床试验研究了抗血管生成疗法对胃癌的疗效，但提高这些患者的总体生存率仍具有挑战性。然而，几项临床试验表明，这些药物中的一些能提高胃癌患者生存率。

1 单克隆抗体类

1.1 贝伐珠单抗(Bevacizumab)贝伐珠单抗是一种针对VEGFA的人源化单克隆免疫球蛋白IgG1抗体，是生理性和病理性血管生成的重要介质；一项体外研究表明，贝伐单抗治疗可降低胃癌细胞系中的细胞生长和促凋亡[2]。贝伐珠单抗联合化疗药物如氟嘧啶、铂、伊立替康等的众多Ⅱ期单臂研究显示了良好的疗效：总反应率(overall response rate, ORR)为42%～74%，中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)为6.6～12.0个月，中位总生存期(median overall survival，mOS)为10.8～17.9个月[3-5]。ST03临床试验表明，贝伐单抗联合化疗对晚期胃癌患者的围手术期治疗与单纯化疗相比无明显疗效[6]。Abdel-Rahman等[7]评价贝伐单抗联合其他抗癌药物，如 mTOR 抑制剂和干扰素(IFN)，对肠黏膜和胰腺组织是一种更有效的治疗方法。临床前和临床试验表明，其他 mTOR 抑制剂，如雷帕霉素，在胃癌中也显示出抗血管生成活性[8]。贝伐珠单抗用于晚期胃癌的一项Ⅲ期研究AVATAR[9](AVAGAST的镜射试验)，这项研究发现贝伐珠单抗组与安慰剂组的主要终点mOS具有可比性(HR=1.11；95%CI：0.79～1.56；P=0.567)。英国报道了一项可切除的胃食管交界癌伴或不伴有贝伐珠单抗的围手术期化疗的Ⅱ～Ⅲ期试验[6]，这项研究显示了相似的肿瘤反应(42%和41%)和无病生存率(HR=1.04；95%CI：0.89～1.22；P=0.62)，但未显示在化疗加贝伐珠单抗治疗中能改善mOS(HR=1.08；95%CI：0.91～1.29；P=0.36)；此外，这项研究还表明，贝伐珠单抗可能与伤口愈合不良有关；基于上述结果，贝伐珠单抗不推荐作为可切除胃癌患者的围手术期治疗。

1.2 雷莫芦单抗(Ramucirumab)雷莫芦单抗是一种完全人类IgG1单克隆VEGFR2抗体，可阻止内皮细胞中的VEGFA、VEGFC和VEGFD配体结合和受体介导的内皮细胞途径激活。体外研究[10]表明，雷莫芦单抗对胃癌细胞株和动物模型均有抑制细胞生长和促进细胞凋亡的作用。REGARD 研究是第一项针对晚期胃癌的随机Ⅲ期研究[11]，与安慰剂相比，雷莫芦单抗在第二线治疗中有明显的mOS优势；雷莫芦单抗组、安慰剂组mOS分别为5.2个月和3.8个月(HR=0.776；95%CI：0.603～0.998；P=0.047)；这是首次证明单一的VEGFR-2抑制剂雷莫芦单抗治疗胃或胃食管交界癌能延长mOS的研究；因此2014年美国食品和药物管理局(FDA)批准了雷莫芦单抗用于治疗晚期胃或胃食管交界癌。后续Ⅲ期试验(RAINBOW)[12]比较了先前氟嘧啶加铂治疗难以治疗的患者中每周紫杉醇联合雷莫芦单抗或安慰剂治疗的效果；雷莫芦单抗联合紫杉醇组mOS为9.6个月，安慰剂联合紫杉醇组mOS为7.4个月(HR=0.807；95%CI：0.678～0.962；P=0.017)；雷莫芦单抗联合紫杉醇组与安慰剂联合紫杉醇组比较(HR=0.635；95%CI：0.536～0.752；P<0.0001)，雷莫芦单抗组中mPFS有所延长；该研究也是第1次显示雷莫芦单抗在mOS中的优越性；与单纯化疗相比，在晚期胃癌的第二线治疗中具有优势，提示靶向VEGFR-2在延长胃癌生存期方面起着比VEGFA更重要的作用；基于这些结果，推荐紫杉醇联合雷莫芦单抗在治疗胃癌中作为标准的二线化疗方案。尽管VEGFD和甲胎蛋白(AFP)是雷莫芦单抗在大肠癌和肝细胞癌中的潜在生物标志物，但这些研究未发现对胃癌患者有用的生物标志物[13-14]。一项研究报道了HER2阳性胃癌的雷莫芦单抗的治疗-反应分析表明雷莫芦单抗的暴露量与疗效呈正相关[15]。HELOISE试验[16]进行了曲妥珠单抗加化疗，高剂量曲妥珠单抗联合化疗的比较，然而，未能证明高剂量曲妥珠单抗的优越性。相反，在REGARD和RAINBOW队列中[17-18]，较高剂量的雷莫芦单抗与较长的mOS和mPFS有关，认为较高的雷莫芦单抗浓度可能延长胃癌患者的生存期。这些结果得到了最近的一项关于标准剂量与高剂量或频繁给药的第二阶段试验的支持[19]。三项随机对照试验[20-22]，包括两项Ⅱ期试验和一项Ⅲ期试验，以评估雷莫芦单抗在一线治疗中的效果。第一项研究是一项Ⅱ期试验[20]，比较了mFOLFOX6疗法与雷莫芦单抗或安慰剂联合治疗晚期食管癌，胃食管交界癌的可能性；该试验不符合mPFS的主要终点(HR=0.98；95%CI：0.69～1.37；P=0.886)或mOS的次要终点(HR=1.08；95%CI：0.73～1.58；P=0.712)，严重的不良反应在两组间差异无统计学意义。RAINFALL是一项全球性的Ⅲ期试验[22]，比较顺铂、卡培他滨或5-氟尿嘧啶(5-Fu)联合雷莫芦单抗或安慰剂治疗转移性胃或胃食管交界癌的疗效；在这项研究中，在每3周的第1天和第8天，对雷莫芦单抗组分别给予8 mg/kg的雷莫芦单抗；雷莫芦单抗组主要终点mPFS优于安慰剂组(5.7个月vs5.4个月；HR=0.75；95%CI：0.61～0.94；P=0.011)；然而，两组患者的mOS次要终点差异无统计学意义(mOS分别为11.2个月和10.7个月；HR=0.96；95%CI：0.80～1.16；P=0.68)；约10%的雷莫芦单抗组患者出现严重的不良反应：中性粒细胞减少、贫血和高血压。另一项第二阶段研究[21]将32例患者随机接受雷莫芦单抗(8 mg/kg，第1天和第8天，每3周)或安慰剂，联合S-1加奥沙利铂作为一线化疗，其次是紫杉醇联合雷莫芦单抗作为二线化疗；本研究也未能证明雷莫芦单抗组与安慰剂组相比主要终点mPFS(6.34个月vs6.74个月；HR=1.07个月；95%CI：0.86～1.33)或ORR(58.2%vs50.0%)有所改善。RAINFALL和RAINSTORM试验结果表明，在转移性胃癌患者中频繁使用雷莫芦单抗联合氟嘧啶和铂不能延长患者的mOS或mPFS，这与在HELOISE研究中使用曲妥珠单抗观察到的相似，曲妥珠单抗剂量的增加并不能延长转移性胃癌患者的生存期[19]。此外，根据两个随机Ⅱ期研究，奥沙利铂与雷莫芦单抗不适合联合使用[20-21, 23-24]。在日本进行的两项作为二线治疗的雷莫芦单抗Ⅲ期试验。首次试验[25]单臂雷莫芦单抗研究结果显示，12周mPFS率为23.8%(90%CI：12.4%～37.2%)，下限<16%，结果为阴性；然而，即使单独应用雷莫芦单抗，对患者也有微弱的疗效。第二项试验是对先前接受含氟嘧啶治疗的患者进行每周纳米颗粒白蛋白结合(Nab)-紫杉醇联合雷莫芦单抗治疗的单臂Ⅱ期研究[26]。先前的ABSOLUTE试验确定，每周1次的Nab-紫杉醇的mOS疗效不逊色于每周的紫杉醇疗法[27]；Nab-紫杉醇联合雷莫芦单抗治疗的ORR(主要终点)为54.8%(90%CI：44.0%～68.0%)，疾病控制率92.9%；不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、发热等；根据上述试验结果，推荐Nab-紫杉醇联合雷莫芦单抗作为胃癌治疗的首选方法之一。

1.3 雷莫芦单抗联合抗程序化细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抗体(PD-1/PD-L1)抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体对晚期胃癌有活性，在接受两种或两种以上化疗的晚期胃癌患者中，纳武单抗(Nivolumab)与安慰剂相比具有mOS优势[28]。而另一项报道[29]显示，晚期胃癌患者使用纳武单抗治疗后，再用雷莫芦单抗和Nab-紫杉醇治疗，纳武单抗可能会增强后续化疗方案的疗效，但也会诱发硬化性胆管炎。派姆单抗(Pembrolizumab)在进展期胃癌和胃食管交界癌中也显示出抗肿瘤活性[30-31]。临床前证据表明[32-33]，同时阻断VEGFR-2和PD-1或程序性死亡配体1(PD-L1)具有诱导协同抗肿瘤作用。JVDF[34-35]是派姆单抗联合雷莫芦单抗作为一线和二线或二线治疗的多队列1B期试验，ORR分别为25%和7%，具有良好的耐受性。尽管上述研究的随访周期太短，无法评价这些研究中的mOS，但雷莫芦单抗与抗-PD-1/PD-L1抗体的联合显示出良好的疗效和高耐受性，但需要长期随访以便进一步研究。

2 酪氨酸激酶抑制剂(TYRmOSINE kinase inhibitors)

2.1 阿帕替尼(Apatinib)阿帕替尼是一种小分子选择性的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，通过PI3K/Akt信号途径抑制胃癌细胞的增殖和凋亡[36]。一项随机的Ⅱ期研究[37](安慰剂，850 mg阿帕替尼1次/d，425 mg阿帕替尼2次/d)发现，与安慰剂组相比，两组mPFS显著增加，两个阿帕替尼治疗组之间差异无统计学意义(HR=1.22；95%CI：0.68～2.20；P=0.511)。后续的Ⅲ期研究[38]，将阿帕替尼与安慰剂进行比较，进一步证实了阿帕替尼对至少两种化疗方案失败的晚期胃癌患者的疗效；与安慰剂组相比，阿帕替尼组的mOS终点有明显改善(6.5个月vs4.7个月；HR=0.709；95%CI：0.537～0.937；P=0.0156)，阿帕替尼组的mPFS也明显优于安慰剂组(2.6个月vs1.8个月；HR=0.444；95%CI：0.331～0.595；P<0.001)；根据第Ⅲ期的研究，证明了阿帕替尼对晚期胃癌患者二线化疗失败的疗效，因此2014年中国食品及药物管理局批准阿帕替尼在中国的使用[39]。阿帕替尼与安慰剂ANGEL的全球第三阶段临床试验目前正在进行(NCT03042611)。最近一项研究[40]显示：进展期胃癌患者应用阿帕替尼联合多西紫杉醇的疗效优于单用阿帕替尼。Ⅱ期和Ⅲ期研究的回顾性生物标志物分析表明[41]，在阿帕替尼的第1个周期中存在高血压，蛋白尿或手足综合征可能是抗肿瘤功效的可行生物标志物；这一回顾性发现值得在未来的研究中进一步验证。

2.2 瑞戈非尼(Regorafenib)瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，具有独特的靶向血管生成(VEGFR-1、VEGFR-2和Tie-2)，基质(PDGFR-β)和致癌(RAF、RET和KIT)受体酪氨酸激酶(RTKs)。mFOLFOX6联合瑞戈非尼作为一线治疗的Ⅱ期试验[42]，结果显示疗效良好，ORR为56%，mPFS为7.0个月，mOS未达到预期疗效。此外，一项随机Ⅱ期研究[43](INTEGRATE)比较了瑞戈非尼和安慰剂对两种或两种以上化疗无效的患者，瑞戈非尼组的mPFS为2.6个月，安慰剂组为0.9个月，差异有统计学意义(HR=0.40；95%CI：0.28～0.59，P<0.001)；观察到倾向于瑞戈非尼的mOS趋势，瑞戈非尼组的mOS为5.8个月，而安慰剂组为4.5个月(HR=0.74；95%CI：0.51～1.08；P=0.147)；瑞戈非尼组最常见的不良反应是胃肠道疾病、感染、代谢和营养紊乱。根据这些结果，目前正在进行一项多国第Ⅲ期研究(NCT02773524)。

2.3 舒尼替尼(Sunitinib)舒尼替尼是一种口服、多靶点的RTK抑制剂，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β及其他几种激酶[44]。韩国的一项研究对先前接受氟嘧啶加铂治疗的胃癌或胃食管癌患者的二线舒尼替尼联合紫杉醇进行了研究；尽管紫杉醇联合舒尼替尼组的ORR高于单用紫杉醇(41.1%vs14.3%，P=0.002)，但进展时间和mOS差异均无统计学意义(P>0.05)[45]；此外，联合治疗组的口腔炎和手足综合征的发生率明显高于紫杉醇组。在德国进行的第2次试验[46-47]，包括FOLFIRI是否使用舒尼替尼作为第二或第三种治疗方法，与FOLFIRI相比，舒尼替尼加FOLFIRI在任何一种疗效指标上都未显示出任何益处。

2.4 索拉非尼(Sorafenib)索拉非尼是一种多激酶抑制剂，针对多种RTKs，包括RAF-1、野生型和突变型B-RAF、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体和Mc1-1.52[48]。单独的索拉非尼疗效不佳，在至少接受过一种化疗的晚期胃癌患者中ORR约3%[49]。此外，奥沙利铂联合索拉非尼的Ⅱ期试验显示[50]，在顺铂和氟嘧啶治疗失败的胃癌患者中疗效也不佳，ORR为2.8%，mPFS为3个月。索拉非尼联合FOLFOX4[奥沙利铂/亚叶酸(LV)/5-氟尿嘧啶]一项晚期转移性胃癌或胃食管交界性腺癌患者中的Ⅰ期剂量研究显示[51]：索拉非尼200 mg与FOLFOX4联合2次/d在治疗晚期胃癌方面证明是有效且安全的，并且可能是后续Ⅱ期临床研究的合适剂量。

2.5 帕唑帕尼(Pazopanib)帕唑帕尼是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和C-KIT的口服多靶点RTK抑制剂[52]。帕唑帕尼联合卡培他滨和奥沙利铂的Ⅱ期单臂研究[53]显示,ORR为62.4%，mPFS和mOS分别为6.5个月和10.5个月。应用免疫组织化学方法检测成纤维细胞生长因子受体-2的表达，提示成纤维细胞生长因子受体-2可能是帕唑帕尼在治疗胃癌中的一个有用的生物标志物[54]。

3 当前试验

许多临床试验目前正在研究抗血管生成治疗。目前正在进行紫杉醇联合雷莫芦单抗和纳武单抗作为二线化疗药物的Ⅱ期单臂研究(UMIN000025947)。在日本，关于雷莫芦单抗，RINDBERG(UMIN000023065)，一项Ⅲ期随机试验作为一项小组间研究将伊立替康(Irinotecan)联合雷莫芦单抗与伊立替康单独用于对先前雷莫芦单抗不耐药的患者进行比较。正在意大利进行的 ARMANI(NCT02934464)是一项比较雷莫芦单抗联合紫杉醇在一线化疗中的持续时间与转归的Ⅲ期试验。正在德国进行的两项随机试验：RAMIRIS(NCT03081143)是作为二线治疗的FOLFIRI雷莫芦单抗与紫杉醇联合雷莫芦单抗的Ⅱ期试验，而RAMSES(NCT02661971)是胃癌围手术期FLOT与FLOT联合雷莫芦单抗的Ⅲ期试验。关于瑞戈非尼的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行中，其中包括REGOMUNE(NCT03475953)，正在试验瑞戈非尼和奥维单抗(Avelumab)作为挽救治疗，以及 REGONIVO(NCT03406871)作为挽救治疗的瑞戈非尼联合纳武单抗。此外，中国的许多三期研究评估阿帕替尼：辅助化疗与维持辅助化疗后的阿帕替尼(NCT02510469)。750 mg阿帕替尼与500 mg阿帕替尼作为维持疗法(NCT02537171)，一线卡培他滨联合奥沙利铂治疗后，阿帕替尼联合卡培他滨与维持性阿帕替尼的疗效比较(NCT03598348)，阿帕替尼与紫杉醇作为二线化疗(NCT02409199)。

4 结论

许多抗血管生成药物的临床试验已经在转移性或可切除性胃癌患者中进行了研究。在单克隆抗体方面，雷莫芦单抗不仅作为单一药物，而且与紫杉醇联合应用，对晚期胃癌具有良好的疗效和安全性。而在酪氨酸激酶抑制剂中，只有阿帕替尼在Ⅲ期试验研究中显示出有效性和安全性，然而，许多多靶点药物并未显示出它们的有效性。这些提示，靶向VEGFR-2是胃癌患者的关键治疗策略，抗血管生成治疗的下一步是确定联合化疗药物作为早期治疗方案或围手术期治疗方案的安全性和有效性，并对其进行评估。抗血管生成疗法与免疫检查点抑制剂联合应用建立有临床意义的生物标志物及雷莫芦单抗联合抗PD-1/PDL1治疗的初步结果对胃癌治疗的进一步发展具有积极意义，有助于提高胃癌患者的有效生存率。