右美托咪定在围术期氧化应激保护中的研究进展

广州医科大学附属肿瘤医院麻醉科（广州510000）

右美托咪定作为美托咪定的右旋异构体，是具有高度选择性α2肾上腺素能受体激动剂[1]。从1999年该药在美国上市以来，其在临床各个领域的使用也越发广泛，如镇静、镇痛、术后恶心呕吐等。随着医学技术及精准医疗的不断发展，国内外学者将注意力转移到右美托咪定缺血再灌注的保护作用、术中机体的氧化应激、炎症反应上来。右美托咪定的应用越发广泛，特别是近几年对氧化应激作用的研究，但氧化应激的机制当前尚未完全了解清楚。目前认为氧化应激的重要的病理生理学环节是氧化系统和抗氧化防御系统的失平衡。在氧化系统方面，主要体现在细胞内活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量生成，它会影响一系列的细胞转导途径及氧化应激分子的生成分泌，调节着机体细胞的生死平衡，同时也可影响线粒体等功能，造成细胞功能障碍，从而引起各个组织器官的损伤[2-4]。

众多动物实验表明，一定浓度的右美托咪定预处理会对机体的氧化应激水平有抑制作用，对其肝肾功能起着保护的作用。然而，这一应用的机制尚未明确，在临床上此类领域未得到广泛的应用。所以本文通过总结右美托咪定在围术期氧化应激保护中的研究进展，了解其目前所以研究的机制，为右美托咪定在基础研究及临床应用中提供一定的指导。

1 右美托咪定的药理作用及临床应用

右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是新一代可激活3种α2AR 亚型的高选择性肾上腺受体激动剂，α2AR 为G 蛋白耦联受体，具有α2A、α2B、α2C 3个亚型，分布于全身多种细胞、组织和器官，调控腺苷酸环化酶（AC）以及离子通道活性，从而调控内源性儿茶酚胺及去甲肾上腺素水平，达到镇静、镇痛、抗焦虑，以及抑制交感神经兴奋、稳定血流动力学及利尿的作用[5]。

越来越多的研究证实，DEX 具有抑制交感兴奋、调节免疫功能、抗氧化应激及抗炎症反应等作用。近年来有不少关于DEX 对肾脏保护及抑制氧化氧化应激的研究，并认为DEX 对肾损伤的保护机制主要与抗氧化应激、抗炎反应及细胞凋亡有关。除此之外，右美托咪定能抑制多条信号通路如JAK/STAT信号通路、TLR-4/NF-KB/MAPKs通路，由此下调炎症产物发挥抗炎作用，抑制中性粒细胞的激活及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）等炎性细胞因子的释放而发挥全身的抗炎作用，即抑制致炎因子导致的一系列呼吸爆发反应，避免脂质过氧化反应，对心、肺、肾等多器官具有保护作用[6-8]。目前有研究表明，右美托咪啶在抗氧化应激上有着重要作用。总之，右美托咪啶在全身麻醉、临床辅助检查、ICU及各大临床辅助用药等各个领域中广泛应用。

2 围术期氧化应激的相关研究

氧化应激机制繁多，如今认为的氧化机制与抗氧化应激的失衡，其中包括氧自由基的产生、细胞内钙超载、促炎因子的表达和激活等一系列病理学环节。

氧化应激可引起多种促炎因子的表达和激活，TNF-α是肺泡巨噬细胞氧化应激时分泌的主要前炎症因子，在介导早期组织损伤发挥了中枢作用，刺激内皮细胞等分泌各种炎症因子及细胞介质，起到了很好的炎症引发作用。术中麻醉、手术刺激等会打破氧自由基和氧化防御的平衡，导致机体氧化应激损伤。氧自由基可以通过过氧化反应造成组织细胞损伤，其中主要的损害表现为细胞膜不饱和脂肪酸的过氧化反应，产生过氧化物，进而造成生物膜结构受到严重损害，机体内环境的稳定遭到破坏，造成重要脏器损伤，给患者的预后和术后恢复产生不良影响[9]。丙二醛（MDA）是一种低分子量的醛，起源于脂质过氧化物自由基的断裂，是氧化应激和脂质过氧化的指示物，当细胞内发生了脂质的过氧化，MDA 就会随之生成，因此它可作为反映体内氧化应激反应的重要指标，且生成量和过氧化成度成正比，可从侧面反映细胞损伤程度[10]。超氧化物歧化酶（SOD）是一种存在于体内的抗氧化酶，对生物体新陈代谢过程中产生的有害物质有消除作用，通过催化超氧阴离子产生歧化反应，是体内最为重要的自由基清除剂[11]。

许多研究表明，围术期的氧化应激会导致促炎因子的大量表达和相关因子的激活，引起靶组织的损伤，影响细胞存活率。所以，具有抗氧化应激作用的药物在围术期具有很好的保护作用。

3 右美托咪定在围术期氧化应激的研究进展

围术期的患者中，不可避免的会有氧化应激的过程形成，因此术后并发症或预后更多。研究表明，右美托咪定的应用能对围术期患者氧化应激进行抑制，从而对患者组织器官起到保护作用。3.1 基础研究 CHEN 等[12]分别建立了野生型和NLRC5 基因敲除小鼠的肝脏缺血再灌注模型。结果表明右美托咪定降低缺血再灌注处理小鼠的NLRC5，并通过抑制炎症、氧化应激和凋亡来减轻肝脏损伤。NLRC5是肝脏缺血再灌注损伤中炎症、氧化应激和凋亡的重要调节因子。NLRC5的分解导致肝损伤的加重。在缺血再灌注模型中，右美托咪定预处理降低了NLRC5的表达，与NF-κB 形成负反馈，从而使NF-κB 通路失活。

急性应激会通过过度氧化应激诱导组织损伤。而CHEN 等[13]通过大鼠被迫游泳建造应激模型，然后在使用右美托咪定对照的情况下，施加限制性应激3 h。并对肾功能（肌酐、尿素氮）、组织病理学、氧化应激（丙二醛、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）和凋亡（转移酶介导的dutp 缺口末端标记）进行评估。他们发现DEX 通过抑制ROS/JNK途径降低氧化应激和凋亡，从而保护大鼠免受急性应激性肾损伤。右美托咪定提高抗氧化酶活性，降低肌酐、尿素氮水平。在组织学检查中，对减少I/R 所致的损伤起着重要作用。

肝脏的缺血/再灌注（I/R）是围手术期的较为常见且无法避免的并发症，与库普氟细胞密切相关[14-15]。ZENG 等[16]通过H2O2作用构建氧化应激模型，分别给与右美托咪定或者育亨宾处理后，对库普氟细胞的存活率评估，记录细胞上清液中乳酸脱氢酶、丙二醛（MDA）以及超氧化物歧化酶和肿瘤坏死因子-α的释放量后，发现右美托咪定可以减轻H2O2诱导的库普氟细胞的氧化应激和炎性反应。

XU 等[17]盲肠结扎穿刺（CLP）小鼠模型，通过腹腔内注射或不注射右美托咪定，测定肺组织病理学检查和肺HO-1 活性，以及氧化和氮化应激，观察SOD、MDA及生存率的变化后，发现脓毒血症机体会产生强烈的氧化应激反应；右美托咪定可通过增加HO-1 活性来抑制脓毒症引起的氧化/硝化应激和减轻脓毒症引起的急性肺损伤。

综上所述，右美托咪定可能通过降低炎性因子产生和抑制氧化应激水平的机制来保护器官。3.2 临床研究 体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）是当今心胸外科手术不可或缺的一项技术，但其术中因诱发心肌缺血再灌注损伤过度释放促炎因子、机体发生氧化应激反应，加剧了全身炎症反应综合症的可能，增加了危重患者术后并发症的发生率，如术后心脏复跳困难、术后心律失常、心力衰竭等[18-19]。胡杰等[20]通过对70例冠脉旁移植术在使用或不使用右美托咪定的术后心肌指标及氧化应激的观察后，发现右美托咪定能够减轻体外循环下冠脉旁移植术所造成的心肌细胞损伤，降低心肌和肺部的氧化应激，从而对患者的心肺功能产生保护作用。

在一项临床研究中，彭晓恩等[21]通过处理92例重度烧伤手术治疗患者，分别应用右美托咪定和生理盐水处理。记录刺激前后血清氧自由基相关检测指标（PLO、NO、OH、SOD、MDA）检验，分析数据后发现右美托咪定一定程度的降低了重度烧伤患者围术期氧自由基水平，然而抗氧化产物升高，因此推论右美托咪定通过防止氧自由基攻击细胞膜，降低脂质过氧化反应，减少缺血再灌注的损伤作用。

我国是食管癌发病率和死亡率最高的国家，食管癌根治术是人们所认知的有效的治疗方法[22]。但由于此类手术创面大，时间长，对患者产生的不良反应多。手术操作会引起机体应激反应，此时机体的自由基的产生和氧化防御容易失衡，从而引起把组织的损伤，造成氧化应激状态[23]。王中林等[24]将90例于该院就诊的老年食管癌患者随机分为观察组（生理盐水）和对照组（右美托咪定）各45例，比较各个时间点氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）水平变化，血流动力学指标心率（HR）、平均动脉压（MAP）变化，从而探究了右美托咪定在老年行食管癌根治术患者围术期氧化应激情况及其血流动力学的波动情况。结果得知右美托咪定可抑制老年行食管癌根治术患者围术期的氧化应激损伤，麻醉期血流动力学更加稳定。

牙体种植被认为是现代牙科中无牙颌患者最常见和流行的治疗选择之一。种植手术有时需要皮瓣和骨移植治疗，这通常导致组织缺血和急性炎症[25]，并伴随着氧化应激的增加。MOHITE等[26]通过右美托咪定和咪达唑仑的变量对照，观察血浆白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α、超氧化物歧化酶（SOD）和脂质过氧化产物丙二醛后，发现右美托咪定能够通过抗炎和抗氧化途径提供更好的术后镇痛及康复。

随着医学技术不断发展，腔镜技术已经逐步取代传统的开腹手术，腔镜肝脏手术术中气腹导致腹内压的增高、术后腹内压的降低使门脉血流波动，会形成缺血再灌注，产生大量的促炎症因子和氧自由基，进一步加重肝Kuppfer 细胞，老年人尤其显著[27]。林欣等[28]将80例行腹腔镜胆总管结石手术的老年患者纳入组别，分别给与右美托咪定及生理盐水处理，观察肝酶（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）和白细胞介素-6（IL-6）、丙二醛（MDA）水平的变化，发现经过右美托咪啶预处理的患者，可以抑制氧化应激反应，从而对老年腹腔镜手术的肝功能产生保护作用。

胃肠道癌是一种起源于消化道附属器官的肿瘤，在世界十大病死率最高的肿瘤中占一半，每年有300 多万例患者死于此类疾病[29]。而腹腔镜手术在治疗中具有重要作用，随着气腹的建立，会导致腹腔内压力升高，在气腹释放时产生一种缺血再灌注类似作用。无论是气腹还是手术操作，在术中都会产生氧化应激反应。应激状态会使得皮质醇等激素的释放增多，也会增加术后不良事件的发生率[30-31]。DONG 等[32]通过对72例腹腔镜胃癌根治术患者进行使用或不使用右美托咪定的的随机对照研究发现，使用右美托咪定后白介素、肿瘤坏死因子以及氧化应激指标较对照组上升程度较小，故他们认为右美托咪定在胃癌根治术的病人中可以有效降低炎性因子的释放。

随着快速康复的推进，胸腔镜肺癌根治术越来越多的应用于临床，手术中单肺通气所造成的肺内分流，血流相对灌注不足，及术后肺复张后反应性肺血管扩张，大量氧分子进入肺，产生氧化应激损伤，大量细胞因子的释放，会导致全身炎性反应[33]。ZHANG 等[34]对120例全身麻单肺通气需行胸腔镜肺癌根治术的患者，进行右美托咪定或生理盐水的处理，并在结束后通过观察血清肿瘤坏死因子a、白细胞介素6 浓度，检测丙二醛浓度和超氧化物歧化酶水平，得出右美托咪定可减轻胸腔镜肺癌根治术患者围术期炎症及氧化应激反应，减轻单肺的肺损伤。

总之，手术相关的组织损伤刺激全身炎症反应的发生，导致细胞因子和应激激素的释放倍增，白细胞会随之迁移到损伤部位[35]。过度的炎症反应会导致伤口愈合不良，而且也会引起一些列并发症，如术后疼痛、疲劳、房颤、认知功能障碍等。越来越多的研究表明右美托咪定具有抗炎抗氧化应激的作用，可能通过α2肾上腺素受体抑制巨噬细胞和单核细胞在应激反应过程中对细胞因子的产生[36]。因此基于以上的研究临床中应用右美托咪定可能会对机体产生的氧化应激反应产生影响。

4 小结

右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，为选择性的α2肾上腺素能受体激动剂。具有独特的镇静、镇痛、遗忘、减弱应激反应作用，无呼吸抑制的副作用。在临床上应用十分广泛。右美托咪定因其稳定的血流动力学、镇静可唤醒、心脏保护、抗心律失常的优点，为其在围术期应用提供了广阔的前景[37-38]。

同时，现今越来越多的研究显示，右美托咪定在各个器官缺血再灌注损伤中起着保护作用及一定的抗氧化应激、抑制炎症反应的功能。右美托咪定的作用日益被临床医生们逐步意识到，也将其作为围术期一个器官保护性的辅助性用药使用，如心脏手术、腔镜手术、烧伤患者、器官移植等手术。然而随着对腹膜肿瘤的认识，逐步了解到腹腔热灌注化疗是一个较为有效的治疗方式，它是在选定的患者群体中获得长期生存的唯一治疗方式；同时也作为晚期顽固性腹水的姑息性治疗。由此可见肿瘤患者的腹腔热灌注化疗也越来越多[39-42]。腹腔热灌注化疗其中的化疗药物作用、热疗作用以及大容量的冲刷作用会产生不可忽视的氧化应激产物，现今研究发现氧化应激反应对肿瘤的增殖复发转移有着重要作用，右美托咪定在其他研究中对氧化应激有着抑制作用，而此期间的氧化应激反应是否能被右美托咪定抑制，同时对肿瘤患者生存转归是否有影响值得我们去探究。