半乳糖凝集素 -3 与心房颤动相关性的研究进展

杨欣颖，高 谊，缪从良，丁晓颖，洪 江,

1. 南京医科大学附属上海一院临床医学院，上海 200080；2. 上海交通大学附属第一人民医院心血管内科，上海 200080；3. 上海交通大学附属第一人民医院急诊危重病科，上海 200080；4. 上海交通大学附属第一人民医院内分泌科，上海200080

心房颤动（简称房颤）是临床最常见的心律失常之一；无论患者有无相关症状，房颤都与血栓栓塞事件的风险增加有关，特别是缺血性脑卒中事件，从而导致全因死亡率增加[1]。大量实验[2-3]表明，心房纤维化在房颤等心律失常的折返机制中起着重要甚至核心的作用。房颤患者心房纤维化组织的比例和分布情况不仅与房颤机制有关，还与并发症、治疗效果和复发有关[3-4]，因此评估心房纤维化对治疗房颤具有指导意义。尽管延迟钆增强（late gadolinium enhancement，LGE）磁共振可在一定程度上估计心房纤维化程度，但目前并非所有医疗机构都具备成熟的心脏磁共振成像技术，且该方法无法检测植入心脏起搏器和除颤器的患者，因此临床上需要更简便可行的鉴定工具来评估房颤患者的心房重塑。特异性的生物标志物似乎是更好的选择。半乳糖凝集素 -3（galectin-3，Gal-3）是半乳糖凝集素家族的嵌合体成员，是一种在肿瘤生长、进展和转移过程中的常见介质[5]。然而，近几年的研究证实，Gal-3 与炎症、心房纤维化和心脏重构也有关联，可作为新的心房纤维化的标志物，且越来越多的证据表明其与房颤的发生进展存在相关性。本文对Gal-3 和房颤之间的相关性作一 综述。

1 Gal-3 的结构、分布与功能

Gal-3 属于动物凝集素家族，是一种β-半乳糖苷结合蛋白[6]。Gal-3 在1982 年最初因被发现具有识别巨噬细胞亚群的能力被称为Mac-2 抗原，后来由于在多个生物识别过程中被发现，Gal-3 还曾被命名为IgE 结合蛋白、L-29、碳水化合物结合蛋白30（carbohydrate binding protein-30，CBP30）或CBP35[7]。该蛋白于1991 年被成功分离，随后被确认为一种结合β-半乳糖苷的凝集素，能特异性地识别并结合N-乙酰-D-乳糖胺二糖。在哺乳动物中，已经发现了15 种半乳糖凝集素，分别根据它们的发现顺序来命名。此外，根据碳水化合物识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD）的数量和连接方式可以将它们分为3 组：①原型组。包括Gal-1、Gal-2、Gal-5、Gal-7、 Gal-10、Gal-11、Gal-13 ～Gal-15，它 们 均 通 过 单 一 的CRD 形成同源二聚体。②串联重复组。包括Gal-4、Gal-6、 Gal-8、Gal-9 和Gal-12，以串联重复结构组成多聚体，在N-末端和C-末端各有1 个互不相同的CRD。③嵌合体组。仅包括Gal-3，具有唯一嵌合结构。Gal-3 基因，又称LGALS3（lectin，galactose binding，soluble 3）基因，位于14 号染色体q21-22，长度为17 000 bp。

Gal-3 为相对分子质量29 000 ～35 000 的可溶性蛋白质，其CRD 具有独特的N-末端结构域（N-terminal domain，NTD）。NTD 由7 ～14 个重复序列组成，其结构相对灵活，总氨基酸量为110 ～130 个，其中包含12 个氨基酸的N-末端区域（N-terminal region，NTR）。在CRD和NTD 之间为胶原样序列（collagen-like sequence，CLS），由100 个氨基酸组成，包含胶原酶可切割的H-结构域，其中位于第64 位的组氨酸是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）如MMP-9 和MMP-2 的作用位点。CRD 由130 个氨基酸组成，形成一个球状结构，含有碳水化合物的结合位点，它还含有Asp-Trp-Gly-Arg（NWGR）模体[6]。Gal-3 广泛分布于细胞质、细胞核和细胞膜，为五聚体环状结构[8]。Gal-3 在NTD 驱动下形成五聚体，并以此与细胞内外成分相互作用。在细胞外，Gal-3能结合细胞表面和细胞外基质多糖，来诱导细胞黏附、迁移和生长调节，主要是促细胞凋亡；在细胞内，Gal-3 能调节细胞周期、诱导增殖和抗细胞凋亡。这些联合作用是Gal-3 特有的，参与了与心房纤维化发生有关的各种病理生理过程，如细胞凋亡、血管生成和炎症反应[9]。Gal-3 主要由活化的巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生；在心脏组织中，它主要在成纤维细胞中表达[10]。

2 Gal-3 与心房纤维化

心房纤维化是房颤结构重塑的标志。研究[11]表明，心房组织比心室组织更易发生纤维化，但是心房纤维化的确切机制仍不明；目前发现心肌纤维化的信号通路包括氧化应激、趋化因子和细胞因子介导的炎症反应、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）途径、机械拉伸介导的基质金属蛋白酶及其抑制剂表达。近年有研究[12]报道了一种新的信号通路：心外膜脂肪细胞通过分泌脂肪-纤维蛋白诱导心房纤维化。

心肌纤维化由心肌细胞外基质的异常沉积所致，因此可通过检测参与细胞外基质形成的生物标志物来评估纤维化程度，例如胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、原纤维蛋白和MMP 等，报道最多的是MMP-9、生长分化因子 -15（growth differentiation factor-15，GDF-15）、Ⅲ型胶原前体氨基末端肽（type Ⅲ procollagen amino terminal peptide，P Ⅲ NP）和Gal-3[13]。MMP-9 是MMP 家 族 中 对房颤反应较敏感的指标，MMP-9 的过度表达会促进心房细胞外基质的聚集和纤维化，从而促进房颤的发生。研究显示房颤患者左心耳组织中的MMP-9 的mRNA 及蛋白水平均高于正常对照人群[14]，且持续性房颤组高于阵发性房颤组[15]；但由于检测标本不易获得，2 项研究的样本量均较少。然而，MMP-9 属于炎症因子，是肝细胞合成的一种急性期蛋白，在急性炎症早期迅速增加，随炎症消退下降，故不能排除MMP-9 在房颤患者体内高表达是一种炎症反应，而非特异性升高[16]。GDF-15 属于TGF-β 家族，能保护心脏，抑制心肌重塑、细胞凋亡、巨噬细胞活化等；房颤患者血清中的GDF-15 水平升高[17]。但一项大型前瞻性临床研究[18]发现，在校正年龄、血压、性别等房颤危险因素及脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）后，GDF-15 并非房颤的独立危险因子。P Ⅲ NP 是Ⅲ型胶原的合成和代谢产物，无论是否调整房颤的其他危险因素，研究结果均显示其与房颤的发生存在非线性相关性[19]；但通过血清P Ⅲ NP水平预测房颤导管消融术后的成功率尚缺乏临床研究的 支持[20]。

近年来，大量临床研究表明Gal-3 对房颤的发生、发展及预后都有良好的预测价值，且测定方法简单，因此Gal-3 相较于其他生物指标具有独特的优势。

Gal-3 参与纤维化的过程尚未完全阐明。细胞外五聚体Gal-3 与促纤维化效应物如TGF-β 或SMAD 蛋白的相互作用可能是启动纤维化的途径之一。该途径的经典假说是Gal-3 在细胞表面形成凝集素 - 糖类晶格，而晶格内的TGF-β 受体有放大促纤维信号的作用，Gal-3 由此通过TGF-β 信号通路参与心肌促纤维化过程[21]。TGF-β是一种多效细胞因子，可诱导巨噬细胞和肥大细胞的募集、活化和转变，诱导管状上皮细胞、内皮细胞、系膜细胞、足细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞产生细胞外基质[22]，在心肌纤维化过程中持续被激活；它有3 个亚型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），分别由3 个不同基因编码，心脏中主要存在的是TGF-β1，因此TGF-β 在心肌纤维化中的作用可能仅限于β1 型[23]。TGF-β1 有促进细胞外基质合成和基质保留的作用，可以诱导纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP）等蛋白酶抑制剂的表达。TGF-β1 在正常生理状态下处于潜伏状态，不能与其受体结合。当心脏受损后，潜在的TGF-β1 被激活，仅需少量即可诱导强烈的细胞反应[24]。纤溶酶、MMP-2、MMP-9、血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）等蛋白酶均可激活TGF-β1[21]。活化的TGF-β1 通过2 种途径发出信号：主要通过依赖SMAD的经典途径和不依赖SMAD 的非经典途径。在经典途径中，TGF-β1 激 活TGF-β Ⅱ型 受 体（TGF-β type Ⅱ receptor，TβR Ⅱ），活化的TβR Ⅱ通过使其自身胞内结构域GS 区中的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化来进一步激活TGF-β Ⅰ型受体（TGF-β type Ⅰ receptor，TβR Ⅰ），随后TβR Ⅰ使受体调节型SMAD（receptor-regulated SMAD，R-SMAD）磷酸化。R-SMAD、共同通路型SMAD（common-partner SMAD，Co-SMAD）和抑制型SMAD（inhibitory SMAD，I-SMAD）是SMAD 的3 个不同亚型。磷酸化后的R-SMAD 与Co-SMAD 形成异聚体，进入细胞核共同调节转录反应[25]。I-SMAD 可抑制R-SMAD 的活性：I-SMAD 在TGF-β 超家族的二聚配体刺激下，从细胞核移位到细胞质，通过与TβR Ⅰ结合使R-SMAD 失活，从而抑制TGF-β1 的信号转导[26]。抑制TGF-β1 信号通路可能成为限制心房纤维化发展的主要治疗靶点[27]。不依赖SMAD 的非经典途径在心肌纤维化中的作用尚不清楚。Gal-3 通过调节TGF-β1 诱导SMAD 复合物的磷酸化和核转位进而促进心肌纤维化；因此，Gal-3 是心肌纤维化的关键参与者，在纤维化组织中高度表达，并且在纤维化疾病中上调[28]。

Gal-3 与纤维化的相关性在动物模型和临床研究中已得到证实。Yu 等[29]以Gal-3 基因敲除大鼠为实验组，野生型大鼠为对照组，通过主动脉缩窄术或注射血管紧张素Ⅱ 构建心肌纤维化和心室重塑模型，结果显示Gal-3 敲除大鼠的心肌纤维化程度明显低于野生型大鼠。Hernández-Romero 等[30]将房颤患者术中取出的少量右心耳组织进行切片染色观察纤维化程度，结果发现Gal-3 表达水平与右心耳组织的纤维化程度呈正相关。Yalcin 等[31]研究亦表明Gal-3 与磁共振检测到的左心房纤维化程度独立相关。

3 Gal-3 与房颤

3.1 Gal-3 与房颤的发生和维持

Nattel 等[32]的研究证实心房纤维化是房颤的病理基础之一，是房颤发生和发展的核心环节。Gal-3 作为纤维化的关键参与者，与房颤的相关性已在多项研究中被证实。Ho 等[33]开展的Framingham 研究是一项纳入3 306 名健康人群的前瞻性研究，研究初始测定了人群的基线Gal-3水平，随访10 年后有250 人发生房颤，结果显示发生房颤人群的基线Gal-3 水平约为15 ng/mL，明显高于未发生房颤人群，表明了Gal-3 水平在一定程度上可预测房颤的发病率。另一项纳入8 436 名受试者的大型队列研究也显示Gal-3 与房颤发生风险呈正相关[34]。Chen 等[35]的研究表明，新发房颤患者的血浆Gal-3 水平高于慢性房颤患者，Gal-3 与新发房颤有独立相关性，且Gal-3 的水平与CHA2DS2-Vasc 评分相关。Gurses 等[36]研究比较了76 组房颤患者（包括阵发性和持续性房颤）和健康对照人群的血浆Gal-3 水平，发现房颤患者Gal-3 显著高于健康人群，且持续性房颤组明显高于阵发性房颤组，提示Gal-3 可能参与房颤的维持。房颤患者中，高Gal-3 水平与肥胖、高血压和糖尿病相关，这些因素实际上也会促进心肌纤维化，从而导致房颤的发生和维持[37]。

3.2 Gal-3 与血栓事件风险

研究[38]表明，Gal-3 血浆水平与接受颈动脉内膜切除术的女性患者术后卒中发生率呈正相关。在一项病例对照研究[39]中，急性缺血性卒中患者的血浆Gal-3 水平高于对照组，且Gal-3 水平与病情的严重程度和不良预后独立相关。Gal-3 与血栓事件风险的相关性在房颤患者中更为显著。ARISTOTLE 试验的子研究[6]显示，在房颤人群中，血清Gal-3 水平较高的患者发生缺血性卒中的风险也较高，尽管这种相关性并不独立。左心耳血流速度是左心耳自发性显影（spontaneous echo contrast，SEC）的独立预测因子。一项65 例持续性房颤患者的小样本研究[40]报道，持续性房颤患者的Gal-3 水平与左心耳血流速度有明显相关性，由此推断Gal-3 对持续性房颤患者发生血栓事件的风险可能有预测意义。

3.3 Gal-3 与房颤消融术预后

近年来随着射频消融术的日益成熟，射频消融已经成为根治有症状房颤的一线治疗方式。Wu 等[41]在50 例持续性房颤患者的小队列研究中发现，Gal-3 是消融后房颤复发的独立预测因子。Takemoto 等[42]通过检测55 例房颤患者在射频消融术后1 年的血清Gal-3 水平，得出类似结论，即术后复发的房颤患者的Gal-3 水平明显高于未复发者，且与复发独立相关。随后Clementy 等[43]发现较高水平的Gal-3 和左心房较大内径均是房颤复发的独立预测因子，两者皆与心房重构有关。与临床病史相比，房颤射频消融术的疗效与患者心房基质病理改变的相关性更高。无论触发因素是什么，血清Gal-3 水平确实可反映致心律失常的心房基质的改变，进而在一定程度上反映房颤消融术的预后[44]。

3.4 Gal-3 的干预与潜在房颤治疗策略

鉴于Gal-3 抑制剂可能通过抑制心房扩张和心房纤维化影响结构重塑，Gal-3 有望成为房颤治疗的靶点[6]。目前已有研究表明，某些特异性Gal-3 阻断药物在减缓心肌重塑、减轻房颤负荷中起到积极作用。GM-CT-01（GMCT）是一种主要由α- 半乳糖苷酶单链组成的特有半乳甘露聚糖多糖，能结合Gal-3 的糖识别结构域，进而抑制Gal-3 的活性[45]。Takemoto 等[42]通过对房颤动物模型羊的体内外实验，发现GMCT 可降低房颤诱发率，促使房颤自行恢复窦性心律，同时可减缓心房纤维化进程，延长阵发性房颤向持续性房颤进展的时间。Ac-SDKP（N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline）是一种天然存在的四肽，也是一种Gal-3 抑制剂，有抑制炎症和抗纤维化作用。有实验发现，注射了Ac-SDKP 的小鼠心房肌细胞内的炎症细胞聚集和纤维组织沉积更少，提示了Ac-SDKP 可通过抑制炎症反应和心肌纤维化进而抑制房颤的发生[46]。另有研究[47]表明，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制剂可减少新发房颤及后续的卒中事件，尤适用于Gal-3 血清水平较高的患者。

4 结语

综上，Gal-3 在心房纤维化的进展中起重要作用，参与了房颤的发生及发展，是房颤的一个新型生物标志物。Gal-3 的水平升高可能预示着房颤的高发病率、严重并发症以及高术后复发率，Gal-3 有望成为未来房颤患者的治疗靶点。但是，Gal-3 作为人体普遍存在的蛋白质，不具有心房特异性，在心力衰竭和伴有潜在心室结构异常的心肌病中也同样升高，必须谨慎分析房颤患者的血浆Gal-3 水平，排除与心房外纤维化侵袭相关的因素。因此，Gal-3 在临床上的应用还需进一步的实验室和临床 研究。

参·考·文·献

[1] Melgaard L, Rasmussen LH, Skjoth F, et al. Age dependence of risk factors for stroke and death in young patients with atrial fibrillation: a nationwide study[J]. Stroke, 2014, 45(5): 1331-1337.

[2] Heijman J, Algalarrondo V, Voigt N, et al. The value of basic research insights into atrial fibrillation mechanisms as a guide to therapeutic innovation: a critical analysis[J]. Cardiovasc Res, 2016, 109(4): 467-479.

[3] Zahid S, Cochet H, Boyle PM, et al. Patient-derived models link reentrant driver localization in atrial fibrillation to fibrosis spatial pattern[J]. Cardiovasc Res, 2016, 110(3): 443-454.

[4] Gal P, Marrouche NF. Magnetic resonance imaging of atrial fibrosis: redefining atrial fibrillation to a syndrome[J]. Eur Heart J, 2017, 38(1): 14-19.

[5] Chen YS, Gi WT, Liao TY, et al. Using the galectin-3 test to predict mortality in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis[J]. Biomark Med, 2016, 10(3): 329-342.

[6] Clementy N, Piver E, Bisson A, et al. Galectin-3 in atrial fibrillation: mechanisms and therapeutic implications[J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(4): 976-990.

[7] Suthahar N, Meijers WC, Sillje HHW, et al. Galectin-3 activation and inhibition in heart failure and cardiovascular disease: an update[J]. Theranostics, 2018, 8(3): 593-609.

[8] Li LC, Li J, Gao J. Functions of galectin-3 and its role in fibrotic diseases[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2014, 351(2): 336-343.

[9] Ma J, Zhang Q, Moe MC, et al. Regulation of cell-mediated collagen gel contraction in human retinal pigment epithelium cells by vascular endothelial growth factor compared with transforming growth factor-β2[J]. Clin Exp Ophthalmol, 2012, 40(1): e76-e86.

[10] Sharma UC, Pokharel S, van Brakel TJ, et al. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction[J]. Circulation, 2004, 110(19): 3121-3128.

[11] Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, et al. Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal[J]. Physiol Rev, 2011, 91(1): 265- 325.

[12] Venteclef N, Guglielmi V, Balse E, et al. Human epicardial adipose tissue induces fibrosis of the atrial myocardium through the secretion of adipofibrokines[J]. Eur Heart J, 2015, 36(13): 795-805.

[13] Szegedi I, Szapary L, Csecsei P, et al. Potential biological markers of atrial fibrillation: a chance to prevent cryptogenic stroke[J]. BioMed Res Int, 2017, 2017: 1-10.

[14] 盛炜, 李力兵, 陆江阳, 等. TGF-β、MMPs 和TIMPs 在风湿性心脏病二尖瓣狭窄合并持续性房颤中的作用[J]. 解放军医学杂志, 2014, 8: 614-617.

[15] Li M, Yang G, Xie B, et al. Changes in matrix metalloproteinase-9 levels during progression of atrial fibrillation[J]. J Int Med Res, 2014, 42(1): 224-230.

[16] 刘玉芝, 韦美玉, 刘红梅, 等. Toll 样受体2、基质金属蛋白酶9、低氧诱导因子1α 与心房颤动发生和维持的关系[J]. 临床荟萃, 2012, 27(8): 685-688.

[17] Shao Q, Liu H, Ng CY, et al. Circulating serum levels of growth differentiation factor-15 and neuregulin-1 in patients with paroxysmal non-valvular atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol, 2014, 172(2): e311-e313.

[18] Rienstra M, Yin X, Larson MG, et al. Relation between soluble ST2, growth differentiation factor-15, and high-sensitivity troponin I and incident atrial fibrillation[J]. Am Heart J, 2014, 167(1): 109-115.

[19] Rosenberg MA, Maziarz M, Tan AY, et al. Circulating fibrosis biomarkers and risk of atrial fibrillation: The Cardiovascular Health Study (CHS)[J]. Am Heart J, 2014, 167(5): 723-728.

[20] 隗祎, 任学军. 心房颤动心房纤维化相关生物标志物研究进展[J]. 心肺血管病杂志, 2019, 38(3): 313-316.

[21] Nabi IR, Shankar J, Dennis JW. The galectin lattice at a glance[J]. J Cell Sci, 2015, 128(13): 2213-2219.

[22] Meng XM, Tang PM, Li J, et al. TGF-β/Smad signaling in renal fibrosis[J]. Front Physiol, 2015, 6: 82.

[23] Schiller M, Javelaud D, Mauviel. A TGF-β-induced SMAD signaling and gene regulation: consequences for extracellular matrix remodeling and wound healing[J]. J Dermatol Sci, 2004, 35(2): 83-92.

[24] Annes JP, Munger JS, Rifkin DB. Making sense of latent TGFβ activation[J]. J Cell Sci, 2003, 116(2): 217-224.

[25] Lal H, Ahmad F, Zhou J, et al. Cardiac fibroblast glycogen synthase kinase-3β regulates ventricular remodeling and dysfunction in ischemic heart[J]. Circulation, 2014, 130(5): 419-430.

[26] Bujak M, Ren G, Kweon HJ, et al. Essential role of Smad3 in infarct healing and in the pathogenesis of cardiac remodeling[J]. Circulation, 2007, 116(19): 2127-2138.

[27] Villar AV, Garcia R, Llano M, et al. BAMBI (BMP and activin membranebound inhibitor) protects the murine heart from pressure-overload biomechanical stress by restraining TGF-β signaling[J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1832(2): 323-335.

[28] Calvier L, Miana M, Reboul P, et al. Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33(1): 67-75.

[29] Yu L, Ruifrok WP, Meissner M, et al. Genetic and pharmacological inhibition of galectin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis[J]. Circ Heart Fail, 2013, 6(1): 107-117.

[30] Hernández-Romero D, Vilchez JA, Lahoz A, et al. Galectin-3 as a marker of interstitial atrial remodelling involved in atrial fibrillation[J]. Sci Rep, 2017, 7: 40378.

[31] Yalcin MU, Gurses KM, Kocyigit D, et al. The association of serum galectin-3 levels with atrial electrical and structural remodeling[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2015, 26(6): 635-640.

[32] Nattel S. New ideas about atrial fibrillation 50 years on[J]. Nature, 2002, 415(6868): 219-226.

[33] Ho JE, Yin X, Levy D, et al. Galectin 3 and incident atrial fibrillation in the community[J]. Am Heart J, 2014, 167(5): 729-734.

[34] Fashanu OE, Norby FL, Aguilar D, et al. Galectin-3 and incidence of atrial fibrillation: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study[J]. Am Heart J, 2017, 192: 19-25.

[35] Chen D, Procter N, Goh V, et al. New onset atrial fibrillation is associated with elevated galectin-3 levels[J]. Int J Cardiol, 2016, 223: 48-49.

[36] Gurses KM, Yalcin MU, Kocyigit D, et al. Effects of persistent atrial fibrillation on serum galectin-3 levels[J]. Am J Cardiol, 2015, 115(5): 647-651.

[37] Mohanty S, Mohanty P, Di Biase L, et al. Impact of metabolic syndrome on procedural outcomes in patients with atrial fibrillation undergoing catheter ablation[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 59(14): 1295-1301.

[38] Edsfeldt A, Bengtsson E, Asciutto G, et al. High plasma levels of galectin-3 are associated with increased risk for stroke after carotid endarterectomy[J]. Cerebrovasc Dis, 2016, 41(3-4): 199-203.

[39] Dong H, Wang ZH, Zhang N, et al. Serum galectin-3 level, not galectin-1, is associated with the clinical feature and outcome in patients with acute ischemic stroke[J]. Oncotarget, 2017, 8(65): 109752-109761.

[40] Kocyigit D, Gurses KM, Yalcin MU, et al. Serum galectin-3 level as a marker of thrombogenicity in atrial fibrillation[J]. J Clin Lab Anal, 2017, 31(6): 1-10.

[41] Wu XY, Li SN, Wen SN, et al. Plasma galectin-3 predicts clinical outcomes after catheter ablation in persistent atrial fibrillation patients without structural heart disease[J]. Europace, 2015, 17(10): 1541-1547.

[42] Takemoto Y, Ramirez RJ, Yokokawa M, et al. Galectin-3 regulates atrial fibrillation remodeling and predicts catheter ablation outcomes[J]. JACC Basic Transl Sci, 2016, 1(3): 143-154.

[43] Clementy N, Benhenda N, Piver E, et al. Serum galectin-3 levels predict recurrences after ablation of atrial fibrillation[J]. Sci Rep, 2016, 6: 34357.

[44] Lippi G, Cervellin G, Sanchis-Gomar F. Galectin-3 in atrial fibrillation: simple bystander, player or both?[J]. Clin Biochem, 2015, 48(12): 818-822.

[45] Traber PG, Zomer E. Therapy of experimental NASH and fibrosis with galectin inhibitors[J]. PLoS One, 2013, 8(12): e83481.

[46] Liu YH, D'Ambrosio M, Liao TD, et al. N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylproline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009, 296(2): H404-H412.

[47] Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al. Angiotensin Ⅱ receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45(5): 712-719.