新型冠状病毒肺炎患者并发心肌损伤：直接损伤还是间接损伤？

齐晓雯，杨志明

自2019年12月新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴发以来，截至2020-09-24，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）公布全球COVID-19累计确诊病例31 807 159例，死亡病例972 596例［1］。目前COVID-19已进入全球大流行状态。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》指出，部分危重型COVID-19患者肌钙蛋白水平升高［2］。尸体心脏解剖结果显示，COVID-19死亡患者心包腔内有中等量淡黄色的清亮液体，心外膜轻度水肿，心肌切面呈灰红色鱼肉状［3］。研究表明，合并心肌损伤的COVID-19患者死亡风险增加［4］，可见部分严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染患者会并发心肌损伤，进而增加死亡率。因此，了解COVID-19患者心肌损伤的发病机制及早发现、早诊断、早治疗对降低患者死亡率具有积极意义。本文就COVID-19患者SARSCoV-2感染机制入手，了解其所造成的心肌损伤及机制，并对SARS-CoV-2所致的直接或间接心肌损伤进行探讨，对临床诊断及治疗具有积极意义。

1 SARS-CoV-2感染

SARS-CoV-2是β冠状病毒属的另一个分支。与严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）不同，SARS-CoV-2是一种具有包膜的单链RNA病毒［5］。研究表明，SARS-CoV-2可通过肺内一小群肺泡Ⅱ型上皮细胞（alveolar epithelial type Ⅱ cell，AT2）表面的血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）而侵入人体［6］，还可导致AT2中涉及病毒复制、装配和调节生命周期的基因表达水平明显升高［7］，进而促进病毒生长、增殖及疾病的发生、发展。

2 COVID-19患者并发心肌损伤

有研究表明，多数危重型COVID-19患者并发心血管疾病，即急性心血管综合征（acute cardiovascular syndrome，ACS），主要表现为急性心肌损伤、室性心律失常及血流动力学不稳定等［8］。另有研究表明，COVID-19并发急性心肌损伤患者主要表现为超敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）水平升高，心电图ST段明显抬高或压低，但冠状动脉造影检查显示无罪犯血管［9-10］。一项对52例危重型COVID-19患者的临床研究表明，29%的患者并发急性心肌损伤（hs-cTnI＞28 ng/L）［11］；另一项对191例住院患者的临床研究表明，59%的COVID-19合并急性心肌损伤患者出现死亡［4］。可见，COVID-19尤其是危重型COVID-19患者易并发急性心肌损伤，而心肌损伤又会增加患者死亡率。因此，了解COVID-19患者心肌损伤的发病机制及早发现、早治疗对挽救患者生命意义重大。关于SARS-CoV-2所致的直接或间接心肌损伤讨论如下。

2.1 COVID-19患者并发直接心肌损伤机制的研究进展及争议 SARS-CoV-2可经由肺部一小部分AT2表面的ACE2侵入人体，而ACE2在心肌中呈高表达［12］。因此推测COVID-19患者并发的心肌损伤是SARS-CoV-2经由心肌细胞表面的ACE2侵入心脏直接损伤心肌所致。

DENG等［13］对112例COVID-19患者的研究结果表明，多数患者入院时hs-cTnI水平处于参考范围内，但37.5%患者住院期间hs-cTnI水平升高，尤其是死亡患者，但患者超声心动图和心电图均未见典型心肌炎征象。XU等［14］对1例COVID-19死亡患者心脏解剖结果显示，心肌组织未见明显变化，心肌间质中有少量单核细胞炎症浸润，但无实质心肌损伤。根据上述研究结果推测SARS-CoV-2可能不会直接损伤心肌，而COVID-19患者hs-cTnI水平升高可能是由于SARS-CoV-2对心肌造成间接感染所致。故笔者认为，COVID-19患者并发心肌损伤可能与系统性损伤有关。EVANS等［15］研究表明，周细胞作为SARS-CoV-2感染的直接靶点，可能在微血管功能障碍和凝血障碍中起关键作用，而微血栓形成又可直接影响心肌灌注。但COVID-19所致的心肌内皮功能障碍和损伤主要是由SARS-CoV-2直接感染内皮细胞还是由细胞因子、白细胞介导的间接旁路损伤所致目前尚无定论。

2.2 COVID-19患者并发间接心肌损伤机制的研究进展

2.2.1 ACE2介导的心脏保护机制失衡 ACE2是肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）的重要组成部分，对心血管功能调节具有重要作用。ACE2可切割血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）并将其转换为血管紧张素1-7〔angiotensin（1-7），Ang-（1-7）〕，进而与Mas受体结合并发挥舒张血管、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、抗肥大、抗氧化应激等作用，此外还可拮抗AngⅡ的有害作用［16］。SARSCoV-2虽不能直接经心肌细胞表面的ACE2进入心脏而直接损伤心肌，但其可导致ACE2的内化和失去外部ACE2的催化作用［17］。因此，ACE2的下调和随后AngⅡ的增加及Ang-（1-7）的减少可能会共同导致心肌损伤［18-19］。

2.2.2 炎性反应与细胞因子风暴 除ACE2的保护机制失衡外，COVID-19并发心肌损伤机制的推测主要集中在过度炎性反应和细胞因子风暴两方面［4］。研究表明，COVID-19患者机体会释放大量炎性因子，进而产生细胞因子风暴，即引发过度炎性反应，致使炎症标志物如C反应蛋白、D-二聚体、铁蛋白、白介素6等水平升高，这与COVID-19患者并发心肌损伤及其死亡率增加有关［8，20-21］。另有研究表明，COVID-19患者并发心肌损伤的机制可能是由于循环细胞因子升高激活了微血管内皮，引起冠状动脉微血管功能障碍，进而造成心肌缺血和损伤［22］，另外，全身炎症还可进一步促进组织内巨噬细胞和白细胞黏附分子在内皮细胞中的表达，增加其被破坏的风险，进而引发急性冠脉综合征［23］。同时，由SARS-CoV-2感染所导致的免疫反应可大量消耗CD4+和CD8+T淋巴细胞，而这两种T淋巴细胞的无效激活有利于病毒的持久性传播，从而进一步触发巨噬细胞活化和细胞因子释放，且持续的炎性反应可导致蛋白酶体功能障碍和泛素化蛋白积累，同时破坏基质金属蛋白酶和内源性抑制物间的平衡，进而导致心功能障碍。

2.2.3 NADPH氧化酶2（NOX2）致心肌损伤作用 ACE2是一种膜结合的氨基肽酶，在肺和心肌组织中呈高表达，作为SARS-CoV-2的功能受体可诱导COVID-19患者并发肺部感染。ACE2水平下调，Ang Ⅱ降解受损可激活NOX2，因此SARS-CoV-2下调ACE2可能是氧化应激的潜在触发因素［24］。NADPH氧化酶（NOXs）是血管区活性氧的主要来源之一。在NOX亚型中，NOX2在许多细胞类型中广泛表达，如心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，证实了其在血管病理生理学中的关键作用。研究表明，激活NOX2并过度产生NOX2衍生活性氧可促进血管和心肌损伤［24］。CANGEMI等［24］发现血清NOX2在肌钙蛋白升高的患者中升高，表明氧化应激与心肌损伤间存在潜在的相互作用，并提出在肺炎中，心肌损伤可能是由NOX2上调介导的，故通过阻断NOX2可减少应激引起的心血管损伤。

2.2.4 心脏氧供需失衡 心肌损伤可能是心肌供氧与需求失衡所致。严重的呼吸系统并发症及缺氧是COVID-19患者的常见表现。心肌氧供不应求的原因可能为：（1）肺通气、换气功能障碍：一项Meta分析结果显示，COVID-19患者胸部X线检查显示双侧肺呈磨玻璃样混浊［25］，该类患者会出现肺通气、换气功能障碍，导致严重缺氧，而低氧血症可通过影响线粒体功能而导致机体能量代谢障碍，进而引发心肌损伤［26-27］。（2）低血压：脓毒症和细胞因子风暴导致外周循环障碍，出现低血压、休克，进而导致心肌缺氧程度加重［28］。（3）心脏需氧量增加：全身感染、发热增加了外周组织和终末器官的代谢需求，导致心肌细胞代谢需求增加，而此时一般并存心动过速，心脏舒张期缩短、灌注时间减少，心肌供氧发生障碍，进一步导致心肌损伤［29］。

3 小结与展望

综上所述，COVID-19患者并发的心肌损伤更可能是间接损伤所致，其机制可能是通过下调ACE2、激发全身炎性反应及氧化应激反应、心肌氧供需失衡等多个方面导致。COVID-19并发心肌损伤给患者带来巨大的经济损失和健康损伤，鉴于目前心肌损伤的机制尚不明确，今后还需进一步深入探索，以为预防心肌损伤、早期诊治心肌损伤、挽救患者生命做出积极贡献。

作者贡献：齐晓雯进行文章的构思与设计、可行性分析，文献/资料收集与整理，论文撰写及英文的修订；齐晓雯、杨志明进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。