胰腺癌危险因素及其与糖尿病相关性研究进展

吕小斌，罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

胰腺含有外分泌细胞和内分泌细胞。内分泌细胞分泌胰岛素、胰高血糖素和生长抑素，而外分泌细胞参与消化酶的分泌。胰腺癌是致命的恶性肿瘤，约90%的胰腺癌起源于外分泌细胞，这种胰腺癌称为胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。由于缺乏症状和位于腹膜后深部，早期诊断非常困难，仅10%～15%的胰腺癌患者在早期被诊断出来，能够行手术切除，其余患者在诊断时已经发生淋巴结转移或局部病变已进展为晚期[1]。本文主要从胰腺癌的流行病学、危险因素、糖尿病与胰腺癌相关机制、胰腺癌合并糖尿病患者的预后进行综述。

1 胰腺癌流行病学

胰腺癌被列为14个最常见的癌症之一和7个世界癌症死亡率最高的原因之一。其发病率在不同国家之间差异显著，欧美国家发病率最高，而在非洲和中南亚地区较低[2]。总之，发达国家的发病率普遍呈上升趋势，Wong等[3]的研究表明，人类发展指数越高的国家，胰腺癌的发病率越高。Saad等[4]的研究发现，1973年至2014年，胰腺癌的年龄标准化(age-standardized rate，ASR)发病率每年增长1.03%，预示着2030年时，美国胰腺癌死亡率将从癌症死亡率中的第4位攀升到第2位[5-6]。根据2012年全球癌症观测站(The Global Cancer Observatory，GCO)数据显示，全世界胰腺癌ASR发病率和死亡率分别是4.2例/10万和4.0例/10万，男性ASR死亡率为4.7例/10万，女性ASR死亡率为3.4例/10万。而在美国，胰腺癌的ASR发病率和死亡率分别为7.5例/10万和7.0例/10万。我国胰腺癌2012年ASR发病率为3.35例/10万，男性ASR发病率为4.2例/10万，女性ASR为2.72例/10万[7]。我国胰腺癌分布有明显的区域特征，城市发病率及死亡率高于农村，东部发病率及死亡率高于西部[8]。根据GCO 2018年[9]数据显示，我国胰腺癌ASR发病率和死亡率分别为5.2例/10万和4.9例/10万。美国胰腺癌ASR发病率和死亡率分别为7.7例/10万和6.6例/10万。目前我国胰腺癌发病率正逐年上升，而美国发病率渐趋于稳定。

2 胰腺癌相关危险因素

2.1 吸烟Korc等[10]的荟萃分析表明，吸烟患者胰腺癌的风险是从不吸烟患者的1.66倍(95%CI：1.38～1.98)。PDAC最常见的癌前病变是胰腺上皮内瘤变(pancreatic intra-epithelial neoplasia，PanIN)，其从最开始Ⅰa期发展到Ⅲ期，最终发展到PDAC。PanIN来自腺泡导管上皮化生(acinar to ductal metaplasia，ADM)，有些Ⅰ～Ⅱ期PanIN患者可能永远不会进展为PDCA，相比之下，Ⅲ期PanIN具有高度PDAC的倾向[11]。重要的是，90%～95%的PDAC携带了突变的KRAS，而这种突变启动PDAC。有研究显示，将携带了KRAS基因突变的小鼠暴露于香烟中(持续20周)会增加ADM的发生风险并加速PanIN的发展，同时减少骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的数量，并增加胰腺M2巨噬细胞和树突状细胞的数量，说明香烟烟雾对胰腺微环境免疫系统的损害[12]。另外尼古丁可以通过激活AKT-ERK-MYC信号级联反应降低Gata6表达并诱导腺泡细胞去分化以促进ADM的形成，最终导致PDCA[13]。

2.2 年龄约90%的胰腺癌初诊患者年龄超过55岁，其中大部分为70～80岁[9，14]。各国之间发病高峰的年龄有所不同。我国和美国胰腺癌发病高峰都是在患者70岁左右[9]。

2.3 种族许多研究已经表明，在种族之间，胰腺癌的发生率有显著差异。非裔美国人的胰腺癌发病率高于白种人，而亚裔美国人和太平洋岛民的胰腺癌发病率最低[15-16]。这可能由于基因与环境的互相作用。

2.4 家族病史和遗传易感性约10%的胰腺癌病例具有家族背景。主要的遗传缺陷尚待确定，但可以通过外显率降低的常染色体显性遗传模式遗传。几种已知的遗传综合征或基因与患胰腺癌的风险增加有关，约占胰腺癌的2%。这些综合征包括遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、Peutz-Jeghers综合征、家族性非典型多发性黑痣、Lynch综合征、家族性息肉病、共济失调-毛细血管扩张和遗传性胰腺炎[17]。另外8%的病例被分类为家族性胰腺癌，其定义是具有两个或多个一级亲属患有胰腺癌的个体。有家族危险因素的患者发生胰腺癌的风险比无家族史的患者高9倍，如果先前已诊断出3个或更多一级亲属，则患胰腺癌的风险会增加32倍[18]。BRCA2和PALB是家族性胰腺癌最常见的突变基因[19]。

2.5 胰腺炎Kirkegard等[20]的一项全国性队列研究中观察到急性胰腺炎的诊断与胰腺癌的长期风险之间存在关联。急性胰腺炎患者的胰腺癌风险增加，并随着时间的推移而降低，但在随访5年以上后仍保持较高水平。慢性胰腺炎与胰腺癌相关的机制主要与炎症相关，慢性炎症可能增加PDAC的风险，同时PDAC肿瘤微环境中免疫抑制性炎症浸润有助于增强肿瘤的生长和转移[21]。

2.6 血型Liu等[22]的一项回顾性病例研究表明，与O型血的患者相比，A型血的患者更可能发展为胰腺癌(OR=1.522，95%CI：1.388～1.668，P<0.001)。在对339 432例患者的研究中，Sun等[23]发现非O型血患者的胰腺癌风险增加。

2.7 饮食研究表明，摄入红色或加工肉类以及高温烹饪可能会增加胰腺癌的风险[24]。在2016年英国的一项大型队列研究发现，与普通肉食者相比，低肉食者(死亡率降低30%～45%)以及素食者和纯素食者(死亡率降低约50%)具有更低的胰腺癌死亡率[24]。而摄入新鲜水果、蔬菜和坚果与胰腺癌的患病风险呈负相关[25]。

3 糖尿病与胰腺癌相关机制

3.1 慢性炎症在代谢综合征中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)与肥胖经常是共存的，患有代谢综合征的患者可能有更高的患癌风险，尤其是PDAC，这不仅是因为潜在的炎症通过激活上皮细胞中的致癌途径降低了对癌症的免疫细胞反应，还因为激活了相关的其他途径影响了营养吸收和肠道菌群[26]。过度肥胖或T2DM引起相关的慢性亚临床炎症，支持了慢性炎症与癌症之间存在联系[27]。代谢综合征还可能通过增加血管内皮细胞生长因子(the vascular endothelial growth factor，VEGF)的释放，以及通过胰岛素的促增殖作用(在大多数情况下，其水平升高)增加癌症风险，其结果是外周胰岛素抵抗，此结果与Wu等[28]的研究结果一致。

胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells，PaSCs)上存在胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)和Akt/mTOR下游信号，肥胖症和T2DM通过对PaSCs的影响促进胰腺纤维化、异型增生和PDAC[29]。

慢性炎症下，当M1巨噬细胞浸润于M2巨噬细胞之上的脂肪组织时，M1巨噬细胞产生的少量TNF-α，可能会通过诱导活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氮等物质而引起DNA损伤[30]。当损伤靶细胞是胰腺导管细胞但主要是干细胞时，损伤后DNA修复的失败会导致癌细胞的克隆扩增和肿瘤的形成。胰腺导管微环境中，炎症细胞产生的促炎因子与肿瘤细胞产生的抗炎因子互相作用维持平衡。当这种平衡被打破时，释放与癌细胞相关的因子增多，这些因子能够影响免疫细胞通过激活JAK2-STAT通路促进肿瘤发生，通过诱导VEGF及激活NF-κB信号传导转移促进血管生成。在PDAC进程中起主要作用的细胞因子里，抗炎因子有TGF-β和IL-10，促炎因子为TNF-α、IL-6、IL-17及双重作用的IL-1β[31-34]。

3.2 高血糖症糖尿病或高血糖症的异常葡萄糖代谢会刺激胰腺癌的发生和发展。高血糖症通过激活TGF-β信号传导促进胰腺导管上皮细胞的上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和干细胞特性，促进胰腺肿瘤发生[35]。Luo等[36]的研究证明，高葡萄糖促进了胰腺癌细胞的生长并导致ROS水平升高，同时发现JNK通路的磷酸化降低，即高葡萄糖条件诱导的高水平ROS可以通过失活JNK途径刺激胰腺癌细胞的增殖。

晚期糖基化终产物(advanced glycation end-products，AGEs)包括一组异质化合物，它们在衰老个体组织及糖尿病和肥胖受试者中以加速的速率积聚，其机制包括碳水化合物和脂质底物可利用性增加，氧化和非氧化条件均利于糖化过程和排毒受损[37]。尽管有证据表明晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)具有促进肿瘤的作用，但AGEs在胰腺癌中的作用尚未得到检验[38]。Menini等[39]的研究证明，AGE-RAGE轴调节了胰腺癌基因工程小鼠模型中PanIN向胰腺癌的进程。这一发现提供了一种可能的分子机制来解释T2DM和其他情况下AGEs积累增加所导致的胰腺癌风险增加。乙酰肝素酶(降解哺乳动物糖苷聚糖硫酸乙酰肝素的唯一哺乳动物内切糖苷酶)与PDAC进展，侵袭性和治疗耐药性密切相关。但正常胰腺组织中缺乏乙酰肝素酶的表达，最新的动物研究表明，高血糖状态可通过AGE-RAGE轴加速PDAC细胞中乙酰肝素酶的诱导，强调了乙酰肝素酶在胰腺癌中优先表达的新机制[40]。

高血糖本身具有潜在的致癌作用，因为它破坏了与DNA甲基化有关TET2蛋白的肿瘤抑制功能[41]。Li等[42]通过小鼠试验表明高血糖能产生更多ROS促进胰腺癌的EMT。Ito等[43]研究表明，高血糖促进细胞增殖，并增加人胰管上皮细胞中骨桥蛋白的分泌和mRNA表达利于癌细胞转移。Li等[44]的研究表明，高糖血症可以上调小鼠缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)表达，从而促进胰腺癌细胞的转移。国内最新研究表明，高葡萄糖促进胰腺癌细胞通过AMPK-Bmi1-GATA2-MICA/B途径逃避免疫监视[45]。

3.3 胰岛素抵抗/高胰岛素血症T2DM患者的特征是伴高胰岛素血症和高水平的IGF-1的胰岛素抵抗。IGF-1的促有丝分裂和抗凋亡活性比胰岛素具有更强的作用，可以认为是表达胰岛素和IGF-1R细胞的生长刺激。胰岛素和IGF-1与其受体结合会激活MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路，从而促进细胞增殖并减少细胞凋亡。

4 胰腺癌合并糖尿病预后

胰腺癌患者中糖尿病的比率为20%～50%。长期存在的糖尿病(病程>2年)使胰腺癌的风险增加40%至100%，而新发生糖尿病(病程≤2年)与风险增加2至7倍相关，新发糖尿病患者中有1%～2%将在3年内发展为胰腺癌[46]。越来越多的证据表明，长期糖尿病是胰腺癌发生的危险因素，而新发糖尿病是胰腺癌的表现[47]。胰腺癌导致糖尿病的病因不明，潜在的机制可能与胰岛素抵抗、自身免疫性疾病和副瘤综合征相关[48]。与长期糖尿病不同之处可能在于新发糖尿病年龄较大，确诊糖尿病时体质量较前明显减轻，而长期糖尿病患者通常确诊时合并有肥胖。PDCA下，外分泌胰腺功能丧失是营养不良和体质量减轻的主要原因之一。还与癌组织释放的TNF相关，尤其是在肌肉消瘦中，已证明在小鼠中腹膜注射表达TNF-α的癌细胞会导致体质量减轻和恶病质。例如TNF-α对蛋白激酶C的作用导致泛素与肌肉蛋白的快速结合，最终导致细胞的蛋白体降解增强[49-50]。与非糖尿病胰腺癌患者相比，长期和新发糖尿病的胰腺癌患者预后均值得我们去探讨。

早期的研究显示，新发糖尿病患者可能会出现肿瘤大小增加和切除后生存期降低[51-52]。一项回顾性研究显示，长期存在的T2DM与诊断为胰腺癌的患者死亡率增加相关，新发糖尿病的总生存期(overall survival，OS)与胰腺癌患者死亡率无关[53]。两项荟萃分析表明，糖尿病与诊断为胰腺癌的患者死亡率增加相关，且新发糖尿病肿瘤更大且与CA19-9水平升高相关[54-55]。一项纳入三项纵向研究(两项前瞻及一项临床)的胰腺癌患者研究中，长期存在的糖尿病与统计学上显著降低的生存率相关，而近期糖尿病与生存率之间无相关性[56]。与胰头相比，PDAC发生在胰体和胰尾中的体积更大，更易转移且更不容易切除，切除后的生存率相近，但胰体和胰尾部中PDAC的转移性疾病生存率略低[57]。近3年来的文献大多数表明在可切除的PDAC类型患者中伴长期糖尿病与死亡率增加相关，与新发糖尿病无关[58-59]。可切除患者中糖尿病患者OS与非糖尿病患者相比低的原因可能是高血糖促进癌细胞向胰腺周围神经浸润及转移[60]。

现阶段公认糖尿病对整体生存的影响与肿瘤的阶段和糖尿病的持续时间有关。我国早期(Ⅰ～Ⅱ期)切除率低于20%，大多数已进展到了局部晚期(Ⅲ期)和已经远处转移(Ⅳ期)，这也使我国的糖尿病患者生存率低于发达国家[61]。近期研究表明，对于临界可切除和局部晚期的胰腺癌患者进行新辅助治疗，可以改善其预后并促进手术进程，但患者5年总体生存率差异无统计学意义[62-65]。早期诊断可以改善预后，在新发老年糖尿病患者中，CA19-9水平可能有助于胰腺癌早期筛查[66]。

5 结语与展望

我国胰腺癌发病率正逐年上升，而胰腺癌总体5年生存率世界范围差异不大，但国外发达国家的可切除率和中位生存期均大于我国。已经证明糖尿病与胰腺癌相关，尤其是新发糖尿病伴体质量明显减轻的老年患者中，约有1%的患者3年内发展为胰腺癌。长期糖尿病是胰腺癌发生的危险因素，而新发糖尿病可能是胰腺癌的临床表现。临床医师应当提高警惕，重点筛查并嘱托这类人群定期行超声、CT、CA-199等检查，提高早期诊断胰腺癌几率，这样可使患者得到早期诊治，改善预后。这需要消化医师和内分泌医师的共同努力。相信随着社会的进步，我国胰腺癌患者的预后将会得到改善。