幽门螺杆菌根除治疗对幽门螺杆菌阴性胃MALT淋巴瘤疗效的研究进展

解雅淋，何春燕，韦思琪，姜 政

重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016

结外淋巴瘤是指发生于淋巴结以外的淋巴组织或淋巴细胞的恶性肿瘤，其中胃是其好发部位之一，病理类型多种多样，从惰性边缘区淋巴瘤或黏膜相关性淋巴瘤，再到弥漫性大B细胞淋巴瘤[1]。而H.pylori作为世界最常见感染细菌之一[2]，早在1993年就已被Hussell及Wotherspoon考虑为胃黏膜相关淋巴组织性(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的主要病因之一[3-4]，且不论病理类型如何。近年来亦有研究表明，H.pylori根除治疗对胃MALT淋巴瘤不可或缺[5]。故建议针对早期(Ⅰ～Ⅱ期)H.pylori阳性的胃MALT淋巴瘤患者均进行H.pylori根除治疗[6-8]，而针对H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤的一线治疗方案则尚需商榷。

H.pylori根除疗法分为三联疗法及四联疗法，目前指南[9]认为，含铋剂的四联疗法H.pylori根除率更高，即质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+两种抗生素(甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四环素等)。当然也有专家认为四联疗法可不含铋剂，即PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑[10]，但目前还未得到广泛认同。

比较起来，H.pylori阴性胃MALT淋巴瘤更容易侵犯黏膜下层，治疗难度相对较高，且由于H.pylori阴性，则对H.pylori根除治疗的无反应率更高。指南[6]推荐，针对H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤，不论分期，均首选放射治疗或利妥昔单抗治疗，然后根据治疗后内镜评估分级，决定是否加用放射治疗或化学治疗或单抗治疗或单抗联合化学治疗等。但众所周知，治疗方案中，H.pylori根除治疗不良反应最小。放射治疗可导致患者放射性胃肠炎及胃肠穿孔、出血等，化学治疗可导致患者骨髓抑制、消化道症状、过敏反应，单抗治疗可导致过敏反应、发热、消化道症状、血管神经性水肿、肿瘤部位疼痛感、暂时性血压下降、支气管痉挛、进行性多灶性白质脑病等[11]。有研究表明，对比H.pylori阴性的MALT淋巴瘤，H.pylori根除治疗针对H.pylori阳性的胃MALT淋巴瘤有显著优势，但差异无统计学意义[12]，且H.pylori根除治疗针对H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤治愈率、确定随访年限及治疗后复发率均无定论。那么，我们是否可以尝试使用H.pylori根除治疗作为早期胃MALT淋巴瘤的一线疗法，且不论H.pylori感染状态。

目前已有很多研究发现，H.pylori根除疗法对H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤有效[13-17]，且经治疗后缓解人群多为低级别胃MALT淋巴瘤。具体原因可以从以下观点中找到线索。

1 H.pylori检测方法的假阴性

目前已知的H.pylori检测方法分为侵入性检测及非侵入性检测。侵入性检测方法有高灵敏度及准确度的优点，视为“金标准”，但侵入性检测方法取检有难度，有可能无法准确取到H.pylori感染部位组织，导致H.pylori检测结果为假阴性。非侵入检测方法方便、快捷，但灵敏度和准确度均较侵入性检测方法低，以及少数检测方法因试验方法无法广泛推行，且易受多种环境因素影响，如尿素呼气试验，容易受气体收集时间、既往服用PPI史、临界值设定等因素影响，导致假阴性。

较常见的是，临床上广泛使用含抗分泌药物(如PPI、H2受体抑制剂)的抗酸治疗方案作为消化不良的一线疗法，而胃MALT淋巴瘤首发症状多为消化道症状，则患者普遍存在进行组织活检前有服用抗分泌药物史，而抗分泌药物会降低H.pylori的数量，从而导致很多检测方法出现假阴性的结果，甚至包括组织学检查[18]。

2 抗生素的特殊作用机制

H.pylori根除方案中，抗生素不可或缺，其中克拉霉素使用频率更高。克拉霉素或阿奇霉素均属于大环内脂类药物，大环内脂类药物又均可通过抑制BCL-XL表达引起活化的淋巴细胞凋亡[19]。在CD4+T细胞中，阿奇霉素可通过下调雷帕霉素靶蛋白在哺乳动物体内的活性，从而有效抑制细胞增殖和细胞因子分泌。而在克拉霉素浓度较高(40 mg/L)时，亦可观察到上述免疫抑制效应[20]。且在高剂量克拉霉素治疗下(2 g/d，疗程为14 d)，复发或难治性结外MALT淋巴瘤患者的完全缓解率可达到26.9%[21]。而H.pylori的定植可诱导全身和黏膜直接或间接的免疫反应，从而诱导和维持活跃的B细胞群，引起胃MALT淋巴瘤[7]。综上所述，克拉霉素具有直接的抗肿瘤或免疫调节作用。

3 其他病原菌的存在

结外MALT淋巴瘤本身发病机制不明确，可能与感染性因素有关，那么积极根除致病病原体势必会对疾病缓解起重要作用[22]。胃MALT淋巴瘤作为结外淋巴瘤的一种，虽然有可能出现H.pylori检测假阴性，但针对H.pylori检测真阴性的患者亦可以尝试将H.pylori根除治疗作为一线治疗方案。H.pylori虽为阴性，但还有可能有多种细菌存在于胃黏膜，直接引起胃MALT淋巴瘤，或导致胃慢性炎症，通过免疫改变间接引起胃MALT淋巴瘤。很多人怀疑导致结外淋巴瘤的不止H.pylori一种病原菌。确实，已经有很多细菌及病毒被鉴别出与结外淋巴瘤有相关性，如空肠弯曲杆菌与免疫增生性小肠疾病，博氏包柔螺旋体与原发性皮肤B细胞淋巴瘤，鹦鹉热嗜衣原体与眼附属器淋巴瘤，丙型肝炎病毒与脾边缘区淋巴瘤[23]。

有研究报道5例H.pylori阴性但H.heilmannii阳性的胃MALT淋巴瘤[24]。而这5例患者经H.pylori根除治疗类似方案(奥美拉唑40 mg+阿莫西林750 mg，3次/d，14 d)治疗后，淋巴瘤均达到了完全缓解。而Okamura等[25]用H.pylori根除治疗方案(雷贝拉唑10 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素400 mg，2次/d，7 d)治疗了1例H.heilmannii阳性胃MALT淋巴瘤患者，并达到了完全缓解，且H.heilmannii亦被证实无组织学证据。且研究证实，H.heilmannii确实可以导致大鼠发生胃MALT淋巴瘤[26]。

不只是H.heilmannii，H.suis亦可引起胃MALT淋巴瘤[27]。H.suis作为人胃中非H.pylori外最常见的螺杆菌，通过改变黏蛋白组成和糖基化致病[27-28]。且因为H.suis有更低的脲酶活性，所以诸如尿素呼气试验对于H.suis的检测灵敏度更低，故暂时无确切的研究表明使用H.pylori根除治疗方案可以使H.suis阳性胃MALT淋巴瘤达到完全缓解或部分缓解。但已有研究建议甲硝唑对H.suis的治疗有效，尤其是当含克拉霉素的治疗方案失败的时候[28]。

4 基因易位

最近很多研究报道MALT淋巴瘤若被检测出基因易位，则对抗生素治疗方案的抵抗几率更高，可能导致H.pylori根除治疗无效或效果不佳，复发率更高，比如t(11；18)(q21；q21)，t(1；14)(p22；q32)，t(14；18)(q32；q21)，t(3；14)(q27；q32)，t(3；14)(p14；q32)[29]。这些基因易位后大多可导致相关基因融合，从而使BAL10过表达，导致细胞转化，有利于肿瘤性B细胞存活[30]。尤其是t(11；18)(q21；q21)易位，将使机体对抗生素治疗方案抵抗率更高。但亦有研究显示，H.pylori阴性t(11；18)(q21；q21)阳性MALT淋巴瘤对H.pylori根除治疗有应答[31]。若基因易位阴性，H.pylori根除治疗抵抗率更低，H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤对H.pylori根除治疗应答率更高，缓解率及治愈率均升高。

5 趋化因子受体的状态

趋化因子受体通过与其配体结合介导淋巴细胞的迁移、活化和增强，它们的表达在淋巴细胞亚群中也受到不同的调节。CXCR3由活化的T细胞组成，并在MALT淋巴瘤的B淋巴细胞中表达。研究表明，CXCR3表达是H.pylori根除治疗对胃MALT淋巴瘤无反应性的预测因子，CXCR3阳性的胃MALT淋巴瘤对H.pylori根除治疗的灵敏度低于CXCR3阴性者[32]。与基因易位原理类似，CXCR3阴性的胃MALT淋巴瘤可能对H.pylori根除治疗应答率更高。

6 小结

胃MALT淋巴瘤作为发生率最高的结外淋巴瘤之一，其治疗方案备受关注，尤其是H.pylori阴性的低级别胃MALT淋巴瘤，过度治疗在发展中国家并不罕见。目前普遍采用的H.pylori检测方法有一定的假阴性，且抗分泌药物的广泛使用也导致H.pylori检测的假阴性，可能使患者错失最佳治疗方案。针对H.pylori检测真阴性的胃MALT淋巴瘤，仍有很多未知的病原菌可能导致胃MALT淋巴瘤，而这些病原菌均可能对抗生素有反应，如H.heilmannii与H.suis。控制基因易位和CXCR3表达亦可在一定程度上降低对H.pylori根除治疗的抵抗。在H.pylori根除治疗方案中，克拉霉素还可起到抗肿瘤及免疫调节作用，从而提高H.pylori根除率。H.pylori根除治疗还可迅速降低胃黏膜的炎症反应，亦可对延缓肿瘤的进展起协助作用[33]。因此作为治疗方案中不良反应最小的H.pylori根除治疗，不论H.pylori感染与否，可尝试将其作为低级别胃MALT淋巴瘤首选治疗方案[34]。

胃MALT淋巴瘤作为一种惰性淋巴瘤，发展较慢，甚至有报道称有自发缓解的案例[35]，因此采取内科保守治疗作为H.pylori阴性胃MALT淋巴瘤的一线治疗方案不会延误低级别MALT淋巴瘤的治疗时机，反而可以使更多的患者得到价格低廉、效果相当、生存质量更佳的治疗体验。当然，经内科治疗后，具体的允许随访时间仍需进一步研究。有研究显示，一些患者经H.pylori根除治疗后，通过随访内镜，确定达到组织学缓解的时间可延长至超过30个月[36]。且有研究显示，随着随访时间的增加，缓解率会明显升高，如Morgner报道了随访3个月和1年的组织学缓解率分别为61%和88%[24]。目前最长允许随访时间尚无定论，但综合来讲，若随访过程中未发现疾病进展，则可至少随访1年，再决定是否采用放射治疗或化学治疗[24，36]。

因此，由于胃MALT淋巴瘤的惰性、检测方法的不足、其他致病菌的存在、抗生素的特殊机制、基因易位、趋化因子受体的状态等原因介导，可以尝试使用H.pylori根除治疗，或者包含PPI及抗生素(克拉霉素、甲硝唑、四环素、阿莫西林其中之一)的方案作为H.pylori阴性的低级别胃MALT淋巴瘤的一线治疗方案，甚至可以尝试将克拉霉素改为半衰期较长的阿奇霉素[37]。同时，为尽量避免假阴性的出现，在考虑抗分泌药物服用史基础上，H.pylori阴性诊断指标需定为多种检测方法均提示阴性，且同时包括侵入性检测和非侵入性检测，甚至可以停用抗分泌药物4周后再次检测H.pylori感染情况，以避免过度治疗。以及由于其他致病菌不易被现有H.pylori检测方法检出，检测H.pylori时，可增加其他致病菌的检测，为内科保守治疗提供依据以及抗生素选择偏向。

随着基因治疗的发展，有研究得出，H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤的API2-MALT1基因表达的阳性率(44.4%)要远高于H.pylori阳性的胃MALT淋巴瘤(5.26%)[5]。而t(11；18)(q21；q21)的结果即为API2-MALT1基因融合，则H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤对H.pylori根除治疗的抵抗与基因易位的关系需更深远的探讨及研究，确定治疗方案之前，采取基因检测确定有无基因易位，可能为胃MALT淋巴瘤的治疗提供新的线索，比如若同时抑制易位基因表达及H.pylori根除治疗可提高H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤完全缓解率。亦有研究表明，趋化因子受体可用于靶向治疗和诊断，趋化因子受体也可影响H.pylori根除治疗对H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤的疗效[38]。则与基因易位类似，改变趋化因子受体状态可提升H.pylori根除治疗对H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤的有效率。但趋化因子受体目前研究较少，除CXCR3以外，还有许多趋化因子受体与淋巴瘤的迁移及活化有关。

H.pylori阴性的胃MALT淋巴瘤治疗方案仍不明确，仍需进一步进行临床及实验室研究探索，制定具体的检测方法及药物选择。