Ⅱ型Crigler-Najjar综合征合并慢性乙型肝炎1例及文献复习

何登明，闫成玉，刘文清

遗传性高非结合胆红素血症主要包括Gilbert综合征（Gilbert syndrome，GS）和 Crigler-Najjar 综合征（Crigler-Najjar syndrome，CNS），其发病机制在于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UDP-glucuronosyl transferase 1A1，UGT1A1）基因多态性［1-3］。我国的慢性HBV感染主要来自母婴垂直传播，进入免疫清除期后出现肝炎活动，表现为肝功能异常［4］。二者单独存在时较易鉴别；二者合并存在，高胆红素血症易误诊为肝炎活动所致。该文中患者为青年女性，诊断为UGT1A1变异所致的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征并慢性乙型活动性肝炎，现报告并文献复习如下。

1 病例资料

1.1 病史及常规检查患者，女，41岁。1999年因乏力、尿黄、食欲缺乏在沂源县人民医院查肝功能异常，乙肝表面抗原阳性，诊断为“乙型肝炎”，门诊给予“保肝药物”治疗3周，肝功恢复正常后停药（具体不详）；此后每1～2年复查肝功，转氨酶基本正常，但仍有胆红素升高，无乏力等不适，未予特殊治疗；2019年5月因再次出现乏力、尿黄等来笔者所在医院进一步诊治。有乙肝家族史。查体：巩膜轻度黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，肝脾未触及。血常规：血红蛋白 150 g/L；肝功能：总胆红素 107 μmol/L、直接胆红素 9．2 μmol/L、白蛋白 44 g/L、谷丙转氨酶 82 U/L、谷草转氨酶64 U/L、γ-谷氨酰转肽酶20 U/L、碱性磷酸酶 107 U/L；血脂：总胆固醇 2．26 mmol/L、三酰甘油 1．14 mmol/L、高密度脂蛋白 1．16 mmol/L、低密度脂蛋白 1．05 mmol/L、 载脂蛋白 A 11．12 g/L、载脂蛋白 B 0．40 g/L、脂蛋白（a）466 mg/L；甲胎蛋白2．5 ng/ml； 乙肝五项：HBsAg、HBeAg、HBcAb 阳性；HBV DNA 4．11×107IU/ml；丙肝抗体、抗 HIV、戊肝抗体均阴性；自身免疫性肝病抗体谱检测均阴性；各项溶血试验检测均阴性；尿常规及沉渣分析：尿胆红素阴性，尿胆原正常。腹部彩超：慢性肝病声像图表现、脾门厚。

1.2 诊断思路分析患者慢性HBV感染诊断明确，为典型的HBeAg阳性慢性乙型活动性肝炎，HBV DNA高水平复制，符合抗病毒治疗指征，给予恩替卡韦抗病毒治疗，并给予适当保肝药物辅助治疗。尽管肝炎活动可引起胆红素升高，但仔细分析发现该患者主要为非结合胆红素升高，占比高达91．4%，而这并非病毒性肝炎的胆红素升高模式。鉴于该患者高非结合胆红素血症经常规检查后已经基本排除溶血因素，笔者将目标集中在遗传因素方面。

1.3 遗传因素筛查通过对包括球形红细胞增多症、溶血性贫血、地中海贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、肝炎、肝内胆汁淤积症、半乳糖血症、α1抗胰蛋白酶缺乏症、Dubin-Johnson综合征、Alagille综合征、Crigler-Najjar综合征、Gilbert综合征、Rotor综合征、Zellweger综合征和尼曼-匹克病等可引起病理性黄疸的遗传性疾病相关的151个基因的进行筛查，发现该患者UGT1A1存在纯合的致病变异（2q37、NM_000463．2、Exon5、c．1456T ＞G、p．Y486D、rs34993780）。该变异为错义突变，所编码蛋白质的第486位氨基酸残基由酪氨酸突变为天冬氨酸。Y486D会导致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）活性显著降低［5］。 患者遗传性非结合胆红素升高血症诊断明确。因UGT1A1变异可引起CNS和GS，根据总胆红素升高程度最终确定为Ⅱ型CNS。

2 讨论

遗传性高胆红素血症（hereditary hyperbilirubi-nemias）又称家族性高胆红素血症，是由遗传缺陷致肝细胞对胆红素摄取、转运、结合或排泌障碍而引起的一组疾病，通过黄疸相关基因测序可准确获得相关基因信息，进而确定病变类型；GS和CNS的相关基因均定位于UGT1A1；变异基因型可导致酶活性缺失或降低，进而导致胆红素代谢障碍［1-3］。在两个主要的遗传性高非结合胆红素血症中，GS较为常见，属常染色体显性遗传，但外显率不完全，也可呈常染色体隐性遗传；CNS则为常染色体隐性遗传［2］。

UGT1A1是编码几种UDPGT复杂基因座的一部分。该基因座包括13个独特的备用第一外显子，随后是4个共同的外显子，剩余的9个5'外显子中的每一个可以剪接到4个共同的外显子，最终产生具有不同N-末端和相同C-末端的9种蛋白质。每个第一外显子编码底物结合位点，并由其自身的启动子调节［6］。UDPGT可将小的亲脂性分子（如类固醇，胆红素，激素和药物）转化为水溶性、可排泄的代谢物。许多药物都是UDPGT各种异构体的直接底物，如对乙酰氨基酚、吗啡、奥沙西泮、替马西泮、阿米替林、利托君、二氟尼柳和齐多夫定等［7］。

CNS分为Ⅰ型和Ⅱ两型，Ⅰ型患者UDPGT活性丧失，Ⅱ型患者UDPGT活性下降至不足20%；GS患者大约有30%的UDPGT功能［1］。从临床特征看，Ⅰ型CNS预后差，多于婴幼儿期死亡，肝移植为彻底有效的治疗手段；Ⅱ型CNS可有高胆红素血症、黄疸等；GS一般仅有轻度高胆红素血症，临床黄疸少见［1］。

已经发现UGT1A1有超过100种遗传变异体，其中可导致CNS的至少有85个［8］。CNS-Ⅱ型主要表现为纯合型错义突变，多发生在编码区第1、2、4、5外显子上，常与UGT1A1＊28发生复合型突变。东亚人中CNS-Ⅱ型患者有多种单核苷酸突变，其中尤为常见的是第1外显子第211位核苷酸G＞A（G71R）突变，G71R和第5外显子第1456位核苷酸 T＞G（Y486D）的复合突变也较为常见［9］。 该例患者变异仅为Y486D单一突变，属于东亚人常见的突变类型。Yamamoto等研究发现G71R单一纯合子模型、Y486D的单一纯合子模型、G71R和Y486D的双纯合子模型、G71R杂合模型的相对UDPGT活性分 别 为 正 常 的 （32．2±1．6）%、（7．6±0．5）%、 （6．2±1．6）%和（60．2±3．5）%［5］。 这一结论证实了 Y486D 是影响活性UDPGT的主要因素，也是该研究最终确定该患者为CNS-Ⅱ型的关键证据。

UGT1A1变异更为常见的是引起GS，此类变异多位于启动子区，以UGT1A1＊28最为常见；然而在亚洲人群中该变异并不常见，亚洲人群中最常见的突变是G71R。笔者曾报道1例GS合并高同型半胱氨酸血症患者，其变异即位于启动子区［10］；此外，较为常见的引起GS的外显子突变位点有UGT1A1＊6、UGT1A1＊7、UGT1A1＊27 和 UGT1A1＊62。

除胆红素代谢异常外，UGT1A1多态性还与头颈部癌及结肠直肠癌相关联［11，12］；UGT1A1＊28 与依立替康治疗结肠癌疗效及副反应相关，纯合子应采取低剂量治疗，野生型则应采取高剂量治疗［13］；慢性丙型肝炎患者中总胆红素水平与UGT1A1＊28多态性有关［14］；GS患者心血管疾病发生率显著低于普通人群［15］，其血脂水平变化与冠心病低发病率有关［16］。该患者的心血管疾病的高危因子总胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B均呈现低水平，可能与高胆红素血症有关；值得注意的是，该患者脂蛋白（a）较正常升高。目前研究认为脂蛋白（a）水平高低主要由遗传因素决定，且是脑卒中和冠心病的独立危险因子［17］。

HBV感染是全球重要的公共卫生问题，我国慢性HBV感染多来自于垂直传播，主要是母婴传播，因此，慢性HBV感染常被误为“遗传病”。慢性HBV感染自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期和再活动期；免疫耐受期以肝功能正常和乙肝病毒高复制为特征，免疫清除期则以转氨酶升高肝炎活动为特征［18］。根据患者的病史特点深入分析可推定：患者通过垂直传播方式感染HBV，20年前出现的肝功能异常实际上已经预示免疫清除期的开始；因一直未行抗病毒治疗，以至目前仍为HBeAg阳性、HBVDNA高水平复制、转氨酶升高，仍处于免疫清除期；超声显示慢性肝病及脾门厚提示患者20年来可能一直存在轻微的肝炎活动。目前临床常用的谷丙转氨酶上限标准为40 U/L或50 U/L，肝病学界一直建议降低谷丙转氨酶正常上限标准，以男性 30 U/L，女性 20 U/L 较为合适［19］，两个标准之间部分实际上属于肝炎活动范畴。随着抗病毒药物发生耐药的概率逐渐降低，慢性HBV感染抗病毒治疗推荐可以适当早期给予，而不必等待免疫清除期的证据［18］。值得注意的是，宿主的HLA分子及免疫基因的多态性也与HBV感染后慢性化转归有关［20，21］。该例患者恰处于慢性HBV感染免疫清除期，其胆红素升高易被误诊为肝炎活动所致。

总之，该病例展现了基因诊断对高胆红素血症诊断的核心价值。此外，随着基因组学的发展，非遗传性疾病的遗传背景在疾病的诊断、治疗、预后等多方面的“决定性作用”也受到学者们的广泛重视。