葡萄籽提取物对乳房的保健作用及作用机理研究

王琼 徐建华 罗海英

摘要：女性乳房的健康与身体的组织结构、生理状况、皮肤弹性、胶原蛋白和弹性纤维、激素水平、衰老水平等多方面相关。葡萄籽提取物（GSE）含有原花青素等多酚类、氨基酸类、矿物质、脂质和维生素，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用，可影响乳房的皮肤弹性、悬韧带弹性、胶原蛋白和弹性纤维，对乳房疾病具有一定的预防保健作用。本文主要就GSE对乳房的保健作用及其作用机理进行综述，旨在为乳房疾病的预防保健提供参考依据。

关键词：葡萄籽提取物;免疫调节;乳房;保健;作用机理

中图分类号：R285                                 文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.013

文章编号：1006-1959（2020）23-0041-05

Abstract：The healthy of female breast connected with the structure of the body， physical condition， breast skin elasticity， collagen and elastane， hormone level， and ageing level etc. grape seed extract （GSE） contains polyphenols such as proanthocyanidins， amino acids， minerals， lipids and vitamins. it has antioxidant， anti-inflammatory， anti-tumor， immunomodulation and so on. it can affect the skin elasticity of the breast， the elasticity of the suspended ligament， collagen and elastic fiber， and has a certain preventive and health care effect on breast diseases. Based on the review of GSE health care and its mechanism， this paper aims to provide reference for breast disease prevention and health care.

Key words：Grape seed extract;Immune regulation;Breast;Health care;Function mechanism

乳房是人和哺乳动物特有的哺乳器官。人类乳房位于锁骨中线第4肋间隙，左右各一个，正常儿童及男子不明显，女子在青春期由于性激素的刺激逐渐长大。乳房是女性身体的第二特征，也是女性健康美丽的标志之一。健康的乳房应该具有良好的充盈度，皮肤有光泽，正常挺立，丰满、匀称、柔韧、大小适中。乳房的健康跟身体的组织结构、生理状况、激素水平、衰老水平等多方面息息相关。葡萄籽提取物GSE具有抗氧化、降血脂、降血糖、抗炎和免疫调节等多种功能，对于乳房的健康具有多方面的作用。本文就GSE对乳房的保健作用及作用机理进行分析，为乳房疾病的预防保健提供参考依据。

1乳房健康影响因素

乳房的各部结构跟乳房健康联系紧密，乳房的外部结构为乳头、乳晕部，此外主要是乳房皮肤，乳头由致密的结缔组织及平滑肌组成。乳晕部皮肤有毛发和腺体。腺体有汗腺、皮脂腺及乳腺，皮脂腺又称乳晕腺。内部结构包括乳腺叶、乳腺小葉、腺泡、各级导管、脂肪和纤维组织及血管、淋巴管和神经等组织[1，2]。

乳腺是乳房的重要组成部分，乳腺的功能有赖于复杂的神经和内分泌因素，有着复杂的生理和病理，其发育水平直接影响乳房健康，发育不良和过分发育都会导致乳腺很多病理问题。乳腺位于皮下浅筋膜的浅层和深层之间。浅筋膜（为纤维结缔组织，乳房悬韧带或Cooper韧带）伸向乳腺组织内形成小叶间隔，一端连于胸肌筋膜，另一端连于皮肤，将乳腺腺体固定在胸部的皮下组织之中，起支持和固定乳房位置作用。结缔组织主要成分是胶原蛋白，结缔组织的主要功能是包裹和支撑乳腺组织，乳房的形态由结缔组织的强弱决定。整个乳腺体依次细分为腺叶（15～20个）、腺中叶（若干个）、腺泡（10～100个）。腺泡由小乳管连接，汇集于乳晕，开口于乳头。乳房脂肪组织分布于乳腺周围，呈囊状（因而称为脂肪囊），整体就是我们看到的半球形乳房，脂肪囊的大小厚薄弹性跟年龄、生育、健康水平等多方面相关，个体差异很大[3]。

1.1胶原蛋白、弹力纤维是影响乳房健康重要因素  真皮主要由胶原、弹力纤维、网状纤维及细胞外基质组成，真皮主要为胶原（占97.5%），其余为弹力纤维。基质也是胶样物质，主要由氨基葡聚糖和透明质酸组成，具有保持皮肤水分的重要作用;成纤维细胞是真皮中的主体细胞，其分泌的胶原、弹性纤维及基质共同构成真皮的主体。真皮成纤维细胞基质金属蛋白酶（MMP）是降解胶原的重要酶类，以 MMP-1、MMP-3 最重要，具有降解细胞外基质、加速皮肤老化的作用;弹力纤维具有维持皮肤的弹性和顺应性的重要作用，由交叉相连的弹性蛋白外绕以微纤维蛋白构成;上述真皮各部分的健康和水平跟皮肤整体健康息息相关，皮肤老化的特征之一为皮肤弹性降低[4，5]。

胶原蛋白是种高分子蛋白质，真皮丝状的胶原蛋白纤维对于皮肤结实和弹性程度有着重要的作用。胶原蛋白存在于人体多个部位，除了重要的组织皮肤外，还存在于骨骼、牙齿、肌腔等。皮肤方面它与弹力纤维合力构成网状支撑体，提供真皮层安定有力的支撑，人体胶原蛋白随年龄增长和健康水平下降会逐渐减少，导致网状支撑体变厚变硬失去弹性，真皮层弹性与保水度降低，皮肤失去弹性并变薄老化，同时真皮的老化伴有纤维断裂、脂肪萎缩、汗腺及皮脂腺分泌减少，皮肤出现色斑皱纹等。

皮肤老化、弹性降低主要与弹力纤维的质及胶原量的改变有关，表现为弹力纤维的长度增大及真皮乳头层弹力纤维消失，其机理是Ⅰ型胶原的减少，Ⅲ型胶原与Ⅰ型胶原的比例增加，胶原网状结构的密度增加，胶原纤维变直，而导致皮肤弹性降低，因而老年妇女的乳房正因为弹性纤维减少，乳房不断松弛下垂[6]。

1.2激素是影响乳房健康的另一个重要因素  人体的激素对乳腺起着重要的作用，雌激素、孕激素、催乳素对乳腺起直接作用，促卵泡激素、促黄体生成素、催产素对乳腺起间接作用[7，8]。雌激素能使皮下脂肪组织富集，体态丰满，乳头增生，乳头、乳晕颜色变深，其作用机理是刺激皮肤胶原、弹力纤维、透明质酸和酸性黏多糖的合成，增强表皮屏障功能以及真皮厚度、弹性和保湿性。雌激素作为生长因子促进正常乳腺细胞和癌细胞增殖，雌激素的水平影响女性乳房发育大小及丰满情况。女性随着衰老和年龄增长，雌激素水平下降，导致乳房萎缩、乳房下垂、乳头向下，影响女性体态美[9]。同时雌激素参与机体的抗氧化反应，从而延缓各器官包括皮肤组织的衰老过程[10]。孕激素与雌激素共同作用使乳腺得到充分发育;催乳素机理是与乳腺上皮细胞的PRL受体结合，产生生化反应，包括刺激a-乳蛋白的合成、尿嘧啶核苷酸转换、乳腺细胞钠离子的转换及脂肪酸的合成等[11]。促卵泡激素间接对乳腺细胞的发育及生理功能进行调节，主要通过刺激卵巢分泌雌激素。促黄体生成素同样是间接对乳腺细胞的发育及生理功能进行调节，主要通过刺激产生黄体素[12]。催产素对于子宫收缩、分娩以及乳汁分泌都有调节作用[13]。这些激素对于乳房健康起着直接或者间接的调节作用。

1.3衰老是影响乳房健康的另一个重要因素  女性乳房在青春期由于性激素的刺激逐渐长大，至成年未产时，乳房发育呈半球形，紧张有弹性;妊娠及哺乳期腺体发育最盛，乳房增大，向前突出或下垂，乳晕扩大，色加深，乳房皮肤表面可见静脉扩张;停止哺乳以后，乳腺萎缩，乳房变小，开始衰老;绝经后卵巢停止活动，乳腺体积和脂肪均退化，而代之以纤维组织;随着年龄进一步增大，乳房萎缩更加明显。因此乳房的变化过程随着人体生长和衰老过程而变化，同时跟激素水平、健康状况等紧密联系。衰老跟抗氧化机制息息相关，根据自由基衰老学说，细胞代谢过程会产生氧自由基，这些氧自由基可以造成细胞成分的累积性损伤，从而引起细胞衰老与增殖能力丧失，细胞内氧化与抗氧化体系的失衡是引起衰老的重要原因[14]。说明乳房的健康跟细胞内氧化与抗氧化体系机制联系紧密。

2 GSE对乳房作用

GSE主要含有多酚类、氨基酸类、矿物质、脂质和维生素，多酚类以原花青素（proanthocyanidin，PC）为主，GSE具有抗氧化、降血脂、调节免疫系统、抗肿瘤、抗糖尿病、防治心脑血管疾病和保护视力、调节胃肠道等多方面功能[15]，因而GSE可通过多种途径达到对乳房的作用。

2.1抗氧化作用  PC是一大类多酚类化合物的总称，具有强抗氧化与消除自由基的作用，可有效消除超氧阴离子自由基和羟基自由基，正因为GSE含有多量的PC，所以GSE成为迄今为止发现最高效的天然抗氧化物质[16，17]。

通过体外实验发现，葡萄籽多酚成分在铁还原能力测试中显现出较强的抗氧化能力，且随着浓度升高，提取物对自由基清除作用也在增强[18]。同时研究发现葡萄籽多酚成分对 HO·，O-2·及 LOO·清除活性的 IC50值分别为128.9、89.4、10.4 g/ml，葡萄多酚对3种活性氧自由基均有不同程度的清除作用，且自由基清除能力为LOO·> O-2·>HO·;GSE可使大鼠GSH-Px、SOD活性及T-AOC均明显升高，MDA含量明显降低[19]。此外发现GSE可降低细胞膜和小鼠心肌血清等组织成分的 MDA 等脂质过氧化产物的形成，增强 SOD，GSH-Px 等抗氧化酶的活性，保护线粒体ATP酶活性，表明GSE在生物膜脂质过氧化和小鼠心肌等组织的脂质过氧化均有良好的防护作用，这可能与GSE能降肝脂和抗心脑血管疾病有关[20]。除了清除自由基，脂质过氧化测定也可以反映物质抗氧化的能力。研究表明GSE可以明显降低大鼠肝、脑组织原发性丙二醛的生成，减轻肝脏脂质过氧化反应，减轻肝组织 GSH 的消耗[21]。

相比于传统的抗氧化物质，PC的抗氧化能力更强。与维生素E相比，GSE对超氧阴离子自由基和羟基自由基的清除能力分别提高了84%和98%。GSE对自由基的清除能力优于维生素C，对过氧化氢自由基的清除能力优于Trolox，H2O2引起的氧化损伤会对晶状体上皮造成不可逆的损伤，导致细胞死亡和白内障，而GSE能够显著清除H2O2诱导的人晶状体上皮B-3（HLEB-3）细胞中的自由基和氧化应激[22]。同时发现在清除DPPH自由基、ABTS自由基以及超氧阴离子自由基方面，低聚PC优于水溶性维生素E;在ABTS自由基的清除和还原能力上，PC优于维生素C，且两者DPPH自由基的清除能力相当;PC 具有比维生素C和维生素E更高的抗氧化活性且有显著的协同增强效应[23]。PC也具有明显高于维生素C、维生素E清除DPPH·自由基的能力。PC清除O-2·的能力接近于維生素C却显著高于维生素E[24]。李志等[25]探究了GSE、维生素E、硒复合制剂联合抗氧化的作用，结果发现各试验组体内的MDA含量明显降低，SOD和 GSH-Px 的活力明显升高。

2.2保护细胞  PC还具有一定调节细胞代谢的能力，从而达到保护细胞的功能。PC具有保护皮肤免受紫外射线伤害的作用，其机理可能是PC可以提高抗氧化酶活性，清除ROS，修复损伤的DNA，抑制炎症因子表达，阻止降解胶原蛋白[26]。紫外线中的长波紫外线（UVA）可引起皮肤光老化，其引起的直接外观特征是皱纹形成，从组织学分析是胶原成分减少和弹性纤维变性沉积等皮肤基质构成的改变[27，28]。研究表明[29]，PC抗光老化作用是通过显著上调TGF-βRⅡ蛋白水平以及下调Smad7蛋白水平的表达来对抗UVA抑制TGF-β/Smad信号通路的传导，进而减轻UVA所致细胞外基质的降解。此外，有研究發现[30]，PC能通过抑制紫外辐射导致的细胞内ROS过量产生，保护线粒体膜电位水平，进而抑制紫外辐射导致的细胞凋亡。或者通过调节NF-κB和MAPK途径抑制UVB诱导的正常人真皮成纤维细胞的胶原破坏和炎症反应[31]。PC可缓解氧化应激反应，通过调节相关通路减少炎症因子的产生，提高Ⅰ型前胶原蛋白水平，阻止胶原蛋白降解，增强 NHDFs 抵抗 UVB 损伤的作用[32]。牙齿与粘合剂混合层的胶原纤维具有抵挡胶原酶生物降解的能力，用接触过GSE中PC的粘合剂粘合后，去矿化的暴露的胶原原纤维仍保留在杂交层中，胶原降解抗性的增加可能是由于实验胶粘剂中PA的释放[33]。

2.3抗肿瘤  葡萄籽PC能阻止乳房癌细胞4T1、雌激素受体阳性MCF-7和雌激素受体阴性MDA-MB-468的增殖，并能降低其生存能力，GSE对高度易转移癌细胞有细胞毒性;GSE对MCF-7和MDA-MB-468人乳房癌细胞活性的减少与浓度和时间相关，GSE对小鼠和人乳腺癌细胞有相同的细胞毒性[34]。GSE中PC通过核因子κB（NF-κB）途径、促分裂原活化蛋白（MAPK）途径、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）途径、调节细胞凋亡、调节基质金属蛋白酶（MMPs）、调节细胞周期等多方面分子机制而减少癌细胞增殖、增加癌细胞的凋亡、肿瘤细胞的细胞周期停滞以及对肿瘤细胞的入侵和远处转移的阻止等多种分子靶点来达到抗肿瘤的目的[35]。葡萄籽原花青素可诱导喉癌Hep-2细胞凋亡从而达到抗肿瘤作用[36]。

此外，PC通过增强双歧杆菌、乳酸菌、阿克曼菌（AKK）等益生菌，并抑制部分肠道有害菌群来改善肠道菌群、增强肠道屏障功能和维护结肠健康等达到增加微生物多样性、调节肠道稳态、提高氧化应激能力等对胃肠道的影响[37，38]。PC还可抑制导致脉管系统和皮肤结构成分破坏的蛋白水解酶胶原酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶和β-葡萄糖苷酸酶，葡萄籽还可通过抑制变异链球菌的生长，阻止蔗糖转化为葡聚糖而预防虫牙[39]。GSE具有抑制芳香化酶作用，是天然的芳香化酶抑制剂，芳香化酶抑制剂能有效恢复女性内分泌水平，常用于妇科内分泌治疗[40]。总之，GSE对乳房的保健作用的机理主要包括上述几类，见图1。

3总结

乳房的保健首先与身体健康水平、衰老程度等多方面有着直接或者间接的关系，激素水平是影响乳房健康的重要因素，激素水平跟乳腺组织的发育、乳房脂肪的形成以及乳房的生理病理等都有着直接的相互影响。衰老水平同样直接影响着乳房的健康，衰老水平首先影响乳房皮肤衰老水平，然后会影响激素水平，同时影响乳房各组织。乳房各组织的健康包括多个方面：①乳腺健康：乳腺健康是乳房保健的重要方面;②乳房皮肤健康水平;③乳房中内部健康，乳房组织包括浅筋膜、乳房悬韧带、乳房结缔组织、乳房脂肪组织等，浅筋膜、悬韧带和乳房结缔组织主要是胶原蛋白、弹力纤维。因此，乳房的保健需要通过对乳房组织、激素水平、衰老状况多方面进行预防保健。

GSE具有抗氧化、保护细胞、抗肿瘤、免疫调节、降血脂、降血糖、抗炎和影响肠道微生态、抑制一些酶类等多种功能，GSE通过抗氧化达到抗衰老的目的，进而影响皮肤弹性、悬韧带弹性、胶原蛋白和弹性蛋白，从而实现对乳房皮肤、乳房组织保健作用;同时通过抗炎、抗肿瘤、免疫调节等实现对乳房疾病的预防保健作用;通过保护细胞、抑制酶类等实现对乳房皮肤和激素水平等的保护作用。因此，GSE可通过多种途径实现对乳房的保健作用。

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收稿日期：2020-07-15;修回日期：2020-08-17

编辑/成森