结直肠癌患者合并2型糖尿病的临床现状研究

周斌杰，贾兰，王继琼，张业，韩锋，展鹏远（通讯作者★）

( 1.河南大学第一附属医院，河南 开封；2.河南大学淮河医院，河南 开封）

0 引言

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是一种常见的胃肠道恶性肿瘤，其发病率和病死率有逐年增高趋势。据统计，在全球癌症中结直肠癌位居第三位[1]。在美国癌症引起的死亡原因中已跃居第二位[2]。在我国的发病率现也已位居第3～5位[3]。随着我国生活方式的改变也使得2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）成为一种最常见的慢性疾病。有研究表明[4]，对于罹患T2DM的患者来说发生结直肠肿瘤的比率较正常人升高。另有研究发现[5-6]，乳腺癌，结直肠癌，肺癌和前列腺癌在糖尿病患者中比正常人群的发病率更高。有学者认为T2DM是通过多种途径参与CRC等多种恶性肿瘤的发生发展，引起预后不良。虽然现在对于T2DM与癌症之间的机制仍未阐明，但在治疗上需谨慎对待此类患者。

1 CRC与T2DM发病机制的关系

在流行病学研究中已经发现家族遗传因素、高脂肪和低纤维素饮食、缺乏运动、肥胖等是CRC的高危因素。然而T2DM与CRC患者都具有相似的生活方式及环境危险因素。高脂肪和低纤维素饮食、缺乏运动、肥胖被认为是二者的共同危险因子。胡水清等[7]研究表明糖尿病患者较非糖尿病患者罹患CRC的危险度高出1.72倍，在CRC患者中糖尿病已成为独立危险因素。Sandhu等[8]研究发现胰岛素抵抗与CRC直接相关，提出了胰岛素抵抗-结肠癌假说。Sridhar等[9]针对糖尿病与CRC两者关系的深入研究，提出胰岛素一胰岛素样生长因子(IGF)轴学说。T2DM患者体内存在高血糖症、高胰岛素血症以及胰岛素抵抗现象。研究表明[10]，在CRC组织中发现胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及其受体的过表达现象。长期胰岛素抵抗可引起血清中胰岛素含量进一步增加。而胰岛素的增加能进一步引起游离胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的水平升高。IGF-1具有促有丝分裂、诱导细胞分化和微弱的降血糖的作用。IGF-1通过IGF-1或胰岛素受体介导可非选择性使细胞过度分裂增殖，增加肿瘤的发生机率并且能减少肿瘤细胞凋亡，最终导致CRC的发生。另一项研究表明，IGF-1可上调CRC细胞中的血管内皮生长因子(vEGF)的表达，促进肿瘤组织血管的生成，为肿瘤细胞提供营养物质并为其血行转移提供基础[11]。

另外T2DM引起的长期胰岛素抵抗现象,前期使胰岛β细胞呈高负荷状态，增加胰岛素的分泌，后期导致胰岛β细胞凋亡，此时胰岛素分泌水平下降而血糖仍然持续性增高。长期处于高水平的血糖状态可引发一系列自主神经病变，引起糖尿病性胃肠动力障碍症，其主要表现是腹胀与便秘。长期便秘导致排泄物滞留肠道时间延长，使某种致癌物质长期作用于结直肠粘膜引起粘膜异常增殖导致细胞癌变[12]。高血糖状态还能产生大量自由基，对细胞DNA造成氧化损伤，当损伤未能及时自我修复时又可引起基因突变，使肿瘤细胞产生。并且血糖增高还可引起毛细血管基底膜增厚，血管通透性降低，进一步破坏线粒体上呼吸酶的活性，使糖酵解作用增强。葡萄糖作为肿瘤细胞的唯一能量来源，CRC细胞增殖较快且具有较强的无氧酵解能力得以适应性存活。并且糖酵解过程产生的过量乳酸使CRC细胞周围pH值降低，导致正常组织细胞凋亡，增加胶原酶活性促进肿瘤细胞迁移，这也可能是肿瘤合并糖尿病患者预后较差的一个原因。

国外有学者提出糖尿病炎症学说，认为糖尿病是一种慢性低度炎症性疾病，炎症因子在其中起着重要的作用，在高血糖状态下可以刺激白介素6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白（MCP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等释放。这些炎症因子在调节细胞恶性转化和（或）癌症进展中起重要作用。该类因子在分泌至肠道时可以引起菌群失调增加肿瘤发生机率[13,14]。免疫学研究发现T2DM患者体内的CD4、CD4/CD8比值明显降低，提示T2DM患者免疫功能紊乱，机体对肿瘤细胞的监视功能减弱，从而使肿瘤细胞存活[15]。

滕家安等[16]根据T2DM的病程将其分为小于5年组，5～10年组，10～20年组，20年以上组，与非T2DM组比较结果显示在20年以内的患者发生CRC的危险度随病程的延长而增加，而大于20年以后，发生CRC的危险性低于其他各组。Flood等[17]研究表示,T2DM的病史在4～8年者与CRC相关性最为密切。当病程大于12年以后无明显的相关性。T2DM的病程与CRC之间的关系仍有待进一步研究。

因此T2DM引起CRC的发生是由多途径共同作用的结果。其中高血糖，高胰岛素血症及其胰岛素抵抗可能起主要作用。

2 CRC合并T2DM围手术期控制血糖的治疗方法

T2DM能使CRC的发病率显著增高,预后更差，对于合并T2DM的患者来说应该加强围手术期的血糖管理。目前对于CRC患者来说手术切除是首选的治疗方式，外科医师经过评估患者肿瘤的大小、位置，身体素质等选择不同的手术切除方式。他们关注的重点是肿瘤本身与周围组织的关系以及有无重大的基础疾病，如合并心肺功能疾病等。对于T2DM这种慢性代谢性疾病往往只是对症处理，并未严格要求血糖的控制。因此，容易忽略二者之间的密切联系。

T2DM患者本身就具有代谢紊乱的表现，而肿瘤患者机体又是一种高消耗状态，长期处于两者之间，患者机能将进一步下降。T2DM既增加了手术的风险又增加术后并发症的发生率，同时也影响术后切口愈合以及抗肿瘤治疗药物的应用效果。有研究表明[18]，营养不良对于手术患者来说可增加术后并发症发生率，对于肿瘤患者来说增加死亡风险。因此在围手术期稳定患者血糖，维持患者营养状况是十分重要的。孔令亨等[19]研究发现合并T2DM的CRC患者中术后总体并发症的发生率为18.5%,其中感染发生率为14.8%。另有其他报道[20]显示合并T2DM的患者术后并发症发生率为34.3%，其感染发生率为28.6%。国外一项荟萃研究显示[21]，与空腹血糖水平＜5.6mmol/L的人相比，空腹血糖水平为5.6～6.9mmol/L的人死于任何癌症的风险为1.13倍。空腹血糖≥7.0mmol/L的参与者表现出任何癌症致死风险的1.39倍。因此，对于CRC合并T2DM的患者来说，围手术期严格控制血糖稳定也是至关重要的。

对于罹患肿瘤的患者来说，了解病情后出现的紧张、失眠等情绪变化会使患者整个围手术期持续处于应激状态。此时会加重T2DM患者的血糖波动，使患者按照原来使用的降糖药物剂量不能够很好的控制血糖变化。因此，监测术前血糖水平变得尤为重要。术前血糖的具体控制标准，一般认为通过饮食控制良好者术前无须特殊处理。口服降糖药的患者术前一天晚上停药，口服长效降糖药的患者应提前2至3天停用。应用胰岛素的患者，术前调整血糖稳定后手术日晨停用。大多数人认为术前血糖应控制在5.6～8.3mmol/L之间为益，也有人主张术前血糖应维持在8.3～8.9mmol/L之间[22]。因术前平均血糖一旦大于11.1mmol/L，会增加感染风险减弱伤口愈合能力，术后并发症的发生风险增高。所以术前血糖维持在6.0mmol/L～9.0mmol/L较理想。术前应注意维持患者自身营养及水电解质平衡，保持正氮平衡。应用胰岛素和葡萄糖的比例为1u：4～6g为宜，但在接受糖皮质激素治疗及肥胖病人可增加至1u：2～3g。

术中应用全身麻醉时，应激反应增加会引起血糖进一步增高导致血浆渗透压增高，脱水，酸中毒等症状的出现。因此术中建议每30min做一次血糖监测，并且补液应按照3：1或4：1配比进行补充，根据血糖监测情况及时调整补液速度和配比比例。一般认为，在术中血糖波动维持在6.8～11.2mmol/L之间为最佳水平。并且术中操作规范减少临近脏器及脂肪组织的损伤，防止因脂肪组织过度分解引起酮体的增多，加重酸中毒表现。

术后血糖检测尤为的重要，一般建议每8小时检测一次，波动较大的间隔时间相应缩短。患者早期处于禁食状态，常以静脉途径给予胰岛素和葡萄糖来维持机体能量。根据血糖监测情况应使术后禁食期间血糖控制在11.1mmol/L以下，这样可以很好的促进伤口愈合，减少伤口感染。目前胰岛素的应用方式有胰岛素泵途径和胰岛素联合静滴应用以及常规多次皮下注射应用，前者因持续给药能较好的控制血糖水平，而后两者由于给药的时间间隔等原因控制疗效相对较差。但持续应用胰岛素泵入，在经济条件上限制了广泛的应用并且床头胰岛素泵入也会影响患者的活动，因此，根据患者需求个体化选择治疗方式[23,24]。而当患者过度至进食后应该减少或停止胰岛素的应用。Yin等[25]一项临床荟萃分析显示，T2DM患者应用胰岛素治疗后发生CRC的机率增高。Currie等[26]研究发现应用胰岛素治疗T2DM会增加实体瘤的发生风险。引起这种现象的原因可能是应用胰岛素治疗T2DM的同时加重了患者胰岛素抵抗的症状，使IGF-1产生增多，进而引起肿瘤复发转移，影响术后生存率。因此,CRC合并T2DM的患者在血糖控制良好的情况下避免胰岛素的应用，通过规律应用口服降糖药物控制血糖可改善T2DM对CRC的不利影响。

Zhang等[27]研究显示降糖药物二甲双胍可以降低T2DM患者罹患CRC的发生风险。季华等[28]研究发现，对于新诊断的T2DM患者为期6个月应用不同剂量的二甲双胍降糖药物，观察直肠异常隐窝灶（ACF，CRC的早期病变）的变化情况。该研究以每日应用二甲双胍剂量分为三组，即：500mg/d组、1000mg/d组以及1500mg/d组，6个月后结果显示后两组直肠ACF数目降低，而应用二甲双胍1500mg/d组效果更明显。在第一组的治疗干预下却没有出现变化。随着对二甲双胍药物的深入研究，发现它可以激活腺甘酸活化蛋白激酶，抑制雷帕霉素靶蛋白通路，从而抑制肿瘤细胞生长，并且二甲双胍还有降低CRC转移、肿瘤进展的作用[29,30]。此外，Hachem等[31]一项对照研究表示，他汀类药物的应用可降低糖尿病患者罹患CRC的风险。Soranna等[32]一项临床荟萃分析显示使用磺脲类降糖药也有一定的降低CRC的发生风险。

3 CRC合并T2MD的预后与筛查

林鑫等[33]一项回顾性研究显示，CRC合并T2DM患者更易发生肝转移。此外，滕家安等[16]研究也有类似报道。因此与单纯性CRC患者相比合并T2DM的CRC患者其浸润深度、 TNM 分期、淋巴和远处转移的风险高，死亡率更高，总生存率低。如第一部分所述，T2DM患者因长期胰岛素抵抗等通过诱发肿瘤细胞的生长，降低自身的免疫、改善细胞微环境使肿瘤生长转移。但具体机制还有待于进一步探讨。

研究表明，合并T2DM的CRC患者总体年龄组偏大，T2DM病程长，有长期胰岛素应用史。因此自身机能下降，手术及化疗耐受不良，总体预后差。所以，对于罹患T2DM的患者来说，首先应该合理运用降糖药物，尽量避免过早使用胰岛素控制血糖，建议首选二甲双胍的应用。并应该早期重视CRC的筛查工作，做到尽早干预治疗、改善预后。目前CRC的筛查，大致可分为粪便测试和可视化检测两种。前者的检测包括粪便潜血检测（FOBT），粪便免疫化学检测（FIT）和粪便DNA检测。后者的检查包括内窥镜的检查，例如结肠镜检查和柔性乙状结肠镜检查，以及结肠造影检查等[34]。美国医师协会（ACP）表示对于50-75岁的成人，建议每两年进行一次粪便免疫化学测试（FIT）或粪便基础测试（FOBT）筛查，每5年进行一次结肠镜检查。Nagel等[35]表示，罹患有T2DM患者行结肠镜检查的时间间隔≤5年。如果已经接受胰岛素治疗的T2DM患者行结肠镜的检查时间间隔更应缩短[36]。

4 小结

T2DM患者发生CRC的风险高，并且影响患者的预后及生存率。目前两者间的发病机制仍在进一步研究。大多数人认可高胰岛素假说，通过高胰岛素水平影响胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的含量继而引起的一系列反映导致癌症的发生。在患者围手术期间应该注意关注患者血糖变化，稳定血糖，保持正氮平衡。为使患者快速康复及进一步抗肿瘤药物治疗做好基础。并且对于T2DM患者来说建议首选二甲双胍治疗。对有较长病程的T2DM患者应定期筛查，做到早发现，早诊断，早治疗，避免延误病情。