2019年肾细胞癌免疫治疗的研究进展

冯陈陈

每年全球大约有338 000例新诊断的肾细胞癌(RCC)患者，其中30%的患者在诊断时已发生转移[1]。自2005年以来，包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂(mTORi)在内的靶向药物在转移性RCC(mRCC)的治疗中的应用取得了长足进步[2]。由于脑视网膜血管瘤病(VHL)肿瘤抑制基因在肿瘤中失活而导致血管内皮生长因子(VEGF)过量产生，因此，以TKI或阻断VEGF的单克隆抗体(例如贝伐珠单抗)针对VEGF信号通路行靶向治疗的疗效良好[3]。然而随着使用时间的推移，抗VEGF药物必然会产生抗药性。既往以IL-2为代表的免疫治疗在RCC中显示出一定疗效，但能达到完全缓解(CR)的患者比例极低。因为在肿瘤微环境中，肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤基质之间存在复杂的相互作用，而IL-2对肿瘤免疫略显“粗糙”的调控作用使其难以在大多数患者中奏效。由于针对免疫检查点的新型免疫治疗最早应用于黑色素瘤时取得了瞩目的效果，而RCC与黑色素瘤的免疫检查点途径具有类似的激活程度，因此，在RCC治疗中迅速开展了免疫检查点抑制剂(ICI)的临床试验。在mRCC治疗中引入ICI颠覆了这一领域的治疗规范。然而，并非所有的mRCC患者都获益于ICI的治疗。2019年，3项大型ICI联合抗血管生成靶向药物临床试验结果的公布，以及此前纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗方案所取得的令人瞩目疗效，彻底改变了mRCC的一线治疗方案。

1 IMmotion151临床试验：阿特珠单抗(Atezolizumab)与贝伐珠单抗联合治疗

IMmotion150临床试验为IMmotion151Ⅲ期临床试验的Ⅱ期研究，显示了程序性细胞死亡因子配体-1(PD-L1)抗体阿特珠单抗与抗VEGF抗体贝伐珠单抗联合治疗方案对未治疗mRCC患者的疗效。PD-L1阳性患者(定义为肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1表达≥1%)接受阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗(14.7个月)比阿特珠单抗(5.5个月)或舒尼替尼(7.8个月)单药治疗者的无进展生存期(PFS)显著延长，其客观缓解率(ORR)为46%，而所有入组患者的总体ORR为32%。PD-L1阳性和阴性患者接受阿特珠单抗单药治疗的ORR分别为28%和25%，接受舒尼替尼单药治疗的ORR分别为27%和29%。阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗组的意向治疗(ITT)患者ORR为32%，阿特珠单抗单药治疗组的ORR为25%，舒 尼替尼单药治疗组的ORR为29%。IMmotion150临床试验的结果表明，阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗可以提高mRCC患者的ORR，延长PFS，改善预后。

IMmotion151临床试验进行了后续研究。此试验中以PD-L1表达(免疫组织化学检测SP142中肿瘤浸润性免疫细胞上PD-L1表达<1%或≥1%)对未治疗mRCC患者进行分层，并随机接受阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗或舒尼替尼单药治疗。对患者PFS的中位随访时间为15个月，对生存期(OS)的中位随访时间为24个月。在ITT患者中，阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗与舒尼替尼单药治疗相比，所有危险因素组[风险比(HR)=0.83，95%CI为0.70～0.97，P=0.021 9]和PD-L1阳性患者(HR=0.74，95%CI为0.57～0.96，P=0.021 7)的PFS均有改善。PD-L1阳性患者接受阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗(11.2个月)的PFS主要终点时间比舒尼替尼单药治疗(7.7个月)更长(HR=0.74，95%CI为0.57～0.96，P=0.021 7)。PD-L1阳性患者接受阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗的CR率为9%，而舒尼替尼单药治疗的CR率为4%。但是，ITT患者接受阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗或舒尼替尼单药治疗的OS相似(分别为33.6和34.9个月，HR=0.93，95%CI为0.76～1.41，P=0.475 1)，其差异无统计学意义。试验的安全性报告显示，阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗比舒尼替尼单药治疗的3或4级不良事件发生率更低(分别为40%和54%)。综上所述，mRCC患者接受阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗比舒尼替尼单药治疗具有更长的PFS，更好的安全性。由于在ITT患者中，阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗和舒尼替尼单药治疗的OS相似，因此需要长期随访观察患者是否有生存获益。以上的研究结果支持阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗可作为PD-L1阳性进展期或mRCC患者的一线治疗选择[4]。

2 JAVELIN Renal 101临床试验：阿昔替尼与阿维鲁单抗(Avelumab)联合治疗

在JAVELIN Renal 101 Ⅲ期临床试验中，886例进展期或转移性肾透明细胞癌患者被随机分组，接受PD-L1抗体阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗或舒尼替尼单药治疗。入组患者的国际转移性肾癌数据库(IMDC)风险评分显示良好、中度和不良风险的比例分别为21%、62%和16%。阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗较舒尼替尼单药治疗具有更好的安全性和抗肿瘤活性，患者获得更长的PFS。但PFS的获益与PD-L1表达水平之间无关联，因为其主要终点是在PD-L1阳性人群中确定的。接受阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗的PD-L1阳性患者中位PFS为13.8个月，而接受舒尼替尼单药治疗的患者中位PFS为7.2个月。PD-L1阳性和阴性患者的中位PFS分别为13.8和8.4个月(HR=0.69，95%CI为0.56～0.84，P<0.001)。PD-L1阳性患者和所有入组患者的ORR分别为55.9%和30.2%。接受阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗的PD-L1阳性患者ORR为61.9%，而接受舒尼替尼单药治疗的患者ORR为29.7%。PD-L1阳性患者接受阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗的中位随访时间为11.6个月，接受舒尼替尼单药治疗的中位随访时间为10.7个月，死亡患者分别为37和44例(分层的死亡HR=0.82，95%CI为0.53～1.28，P=0.380 0)。阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗组和舒尼替尼单药治疗组中，3或4级不良事件发生率分别为71.2%和71.5%。综上所述，阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗较舒尼替尼单药治疗使患者在PFS和ORR方面均显著获益，并与PD-L1表达无关，与IMDC预后风险组无关[5]。美国FDA于2019年5月批准了阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗方案用于晚期RCC患者的一线治疗。

3 KEYNOTE-426临床试验: 阿昔替尼与帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合治疗

KEYNOTE-426 Ⅲ期临床试验的结果显示，在接受一线治疗的861例晚期RCC患者中，阿昔替尼与帕博利珠单抗联合治疗较舒尼替尼单药治疗两个主要终点(PFS和OS)均显著延长，ORR显著提高。在12个月的随访中，阿昔替尼与帕博利珠单抗联合治疗组和舒尼替尼单药治疗组患者的存活率分别为89.9%和78.3%(死亡HR=0.53，95%CI为0.38～0.74，P<0.000 1)，提示阿昔替尼与帕博利珠单抗联合治疗组的主要终点OS显著延长。阿昔替尼与帕博利珠单抗联合治疗组患者的ORR为59.3%，中位PFS为15.1个月，而舒尼替尼单药治疗组患者的ORR为35.7%，中位PFS为11.1个月(HR=0.69，95%CI为0.57～0.84，P<0.001)。在所有IMDC风险组中均可观察到阿昔替尼与帕博利珠单抗联合治疗的益处，且与PD-L1表达无关。阿昔替尼与帕博利珠单抗联合治疗组和舒尼替尼单药组患者的3级或更高级别不良事件发生率分别为62.9%和58.1%。总之，KEYNOTE-426临床试验是第一项证明了转移性肾透明细胞癌一线治疗使患者PFS和OS显著延长的试验[6]。

4 KEYNOTE-427临床试验: 帕博利珠单抗在非透明细胞RCC中的临床试验

KEYNOTE-427临床试验队列A研究了帕博利珠单抗在肾透明细胞癌中的应用，并在2018年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系肿瘤研讨会(American Society of Clinical Oncology, Genitourinary Cancer Symposium，ASCO-GU)上公布。KEYNOTE-427临床试验队列B的数据在2019年ASCO-GU上公布。该研究使用了帕博利珠单抗单药治疗方案，其在非透明细胞RCC队列中显示了更好的抗肿瘤活性(165例患者中72%为乳头状RCC，13%为嫌色细胞RCC，16%为未分类RCC)，特别是对于乳头状或未分类的组织学类型RCC更佳。在该临床试验中，68%的患者被归类为IMDC中或低风险，62%的患者为PD-L1阳性。根据组织学亚型的不同，所有入组RCC患者ORR为24.8%，其中乳头状癌组为25.4%，嫌色细胞癌组为9.5%，未分类癌组为34.6%。在IMDC中，中、低风险患者的ORR分别为28.3%和23.2%。PD-L1阳性患者的ORR(33.3%)显著高于阴性患者(10.3%)。在中位随访时间为11.1个月时，56%的患者因肿瘤进展而终止了帕博利珠单抗治疗[7]。

5 总 结

近来，由于ICI治疗可使患者生存期延长且耐受性佳，其在mRCC治疗中已不可或缺，尤其是PD-1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂，以及阿昔替尼与阿维鲁单抗或帕博利珠单抗联合治疗均显示出良好的临床疗效。但PD-L1在肿瘤组织中表达的单一标记无法满足目前的需求，因此，与临床结果相关的生物标志物和可以预测对免疫检查点疗法有无反应的生物标志物亟待进一步探索。鉴于免疫系统的复杂性，目前的研究显示临床因素(如TNM分期)和分子标记(如VEGF诱导型血管生成相关基因标记与肿瘤内CD8+效应T细胞存在相关性的基因表达标记)的组合，体细胞突变负荷，髓样炎症相关基因和基因组不稳定性(定义为肿瘤突变负荷和肿瘤新抗原负荷)，以及少量插入缺失(indel)等是有望突破的方向。但这些方法在患者的临床管理中实用性较低。

根据CheckMate214、KEYNOTE-426和JAVELIN Renal 101临床试验的结果，美国FDA批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗、阿昔替尼与帕博利珠单抗，以及阿昔替尼与阿维鲁单抗联合治疗的方案。欧洲药品管理局(EMA)也批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗和阿昔替尼与帕博利珠单抗联合治疗的方案。对于阿昔替尼与阿维鲁单抗联合治疗，EMA人用药品委员会(CHMP)亦给出了积极的意见。所有这些临床试验均证明在mRCC的一线治疗(TKI与ICI联合)中或IMDC中危和低危人群的一线治疗(伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合)中，联合治疗的效果优于TKI单一疗法。因此，在mRCC全身性治疗的背景下，联合治疗可被视为新的标准。目前，尚无研究直接比较ICI与ICI联合方案或TKI与ICI联合方案的治疗结果，因此难以进一步判定这些方案在一线治疗中的优劣。因此，治疗决策将主要基于IMDC危险因素、转移负荷和肿瘤位置、自身免疫性疾病的严重程度和医师的临床经验。TKI与ICI联合治疗的临床试验需要更长的随访时间以比较CR率。此外，目前尚不知道免疫检查点抑制对后续疗法有无影响，而选择PD-L1抗体(如阿特珠单抗)或PD-1抑制剂(如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗)在mRCC中作为单药治疗或与TKI联合治疗时，ORR、PFS和OS是否存在差异也不明确。

尽管ICI对RCC的治疗产生了决定性影响，但并不代表经ICI治疗后，与mRCC治疗有关的所有问题都得以解决。肠道菌群是另一种与癌症患者免疫检查点抑制活性相关的潜在因素[8]。目前已知，ICI的作用取决于肿瘤特异性T细胞的活化。肿瘤微环境会导致代谢重编程紊乱，损害肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)功能并因此影响对免疫疗法的免疫反应，最终导致肿瘤进展。值得注意的是，免疫抑制性肿瘤微环境的特征是碳源的可用性降低，这对于T细胞功能和具有免疫抑制功能的代谢产物如犬尿氨酸都至关重要[9]。更深入地了解免疫抑制肿瘤微环境的关键机制将有助于制订更有效的抗肿瘤免疫疗法。RCC也是一种代谢性疾病，其特征在于参与有氧糖酵解代谢途径的靶基因发生突变，导致葡萄糖摄取、脂肪酸代谢增加，精氨酸、谷氨酰胺和色氨酸的利用增加。在当前的“多组学方法”时代，利用转录组学、蛋白质组学和代谢组学的数据，RCC代谢重编程的病理生理机制和控制细胞代谢活动的治疗靶标或生物标志物将成为进一步研究的对象。

RCC中另一个重要问题是ICI治疗的理想时长。在其他实体肿瘤中已经证实，即使没有应用新的治疗方法，由免疫检查点抑制激活的免疫反应也可以维持自身抗肿瘤活性，可能的原因是记忆T细胞的形成[10]。但在RCC中并没有相关的数据，因为mRCC患者的免疫治疗几乎都持续到疾病进展。因此，探寻合适的生物学标志物和探究RCC中的肿瘤-免疫调控网络将成为未来肾癌治疗和研究的发展方向。