炎症性肠病生物治疗的最新研究进展

郑雅丹， 李 岭， 庞 智

1.苏州大学附属第一医院消化内科，江苏 苏州 215006； 2.南京医科大学附属苏州医院(北区)消化内科

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类病因不明的慢性非特异性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。虽然氨基水杨酸、激素及免疫抑制剂等传统治疗药物能改善患者症状，但其不良反应多、复发率高，且对重度患者效果不佳。在过去的20年里，IBD的治疗领域取得了许多进展，抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体的应用可以说是最显著的，但严重感染、自身免疫性反应、肿瘤等不良反应使抗TNF抗体的应用受到限制。近年来，随着对IBD发病机制的进一步研究发现，多种新型生物制剂可用于IBD的治疗，包括整合素抑制剂[那他珠单抗(Natalizumab)、维多珠单抗(Vedolizumab)、Etrolizumab、AJM300、PF-00547659、Abrilumab等]、白细胞介素抑制剂[优特克单抗(Ustekinumab)、Risankizumab、MEDI2070等]、Janus激酶(JAK)抑制剂[托法替尼(Tofacitinib)、Filgotinib、Upadacitinib等]、S1P受体调节剂Ozanimod、干细胞等[1]。本文就近年IBD生物治疗的最新研究进展作一概述。

1 整合素抑制剂

肠道慢性炎症是由淋巴细胞浸润肠黏膜所致，T淋巴细胞从淋巴器官到肠道炎症部位的转运是由趋化因子和选择素介导的，T细胞表面的整合素与内皮细胞表面的配体黏附，最后进入肠道组织[2-3]。整合素抑制剂通过选择性地靶向这个归巢过程所涉及的黏附分子，从而防止肠道淋巴细胞的浸润。

1.1 那他珠单抗T细胞表面α4β7和α4β1整合素分别通过与黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)结合，上调炎症反应水平，那他珠单抗是重组人源化单克隆抗体，通过抑制淋巴细胞的α4整合素，阻止T细胞迁移至组织，减轻炎症过程[4]。

那他珠单抗可治疗多发性硬化症(MS)，也是第1个治疗CD的整合素抑制剂。ENCORE试验[5]评估了那他珠单抗对CD的疗效，将509例中-重度活动性CD患者随机分为治疗组(第0、4和8周静脉注射300 mg那他珠单抗)和安慰剂组。治疗组从第8周持续到第12周的临床应答率明显高于安慰剂组(48%vs32%，P<0.001)，治疗组第8周至第12周的持续缓解率也高于安慰剂组(26%vs16%，P=0.002)。

那他珠单抗治疗CD的不良反应[5]主要为头痛、输液反应、恶心和药物抗体的产生，症状较轻。由于那他珠单抗可导致进展性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)这一严重不良反应，其进一步的应用受到限制，安全性有待进一步研究。PML的发生认为是由于抑制了α4β1整合素与VCAM-1的黏附，导致T细胞迁移减少，不足以抵抗中枢神经系统病毒所致[6]。然而，2008年在美国被重新批准用于未同时进行免疫抑制剂治疗和传统治疗失败的CD患者[7]。

1.2 维多珠单抗维多珠单抗是一种人源化单克隆抗体，由于α4β7整合素只存在肠道T细胞，其通过靶向作用于肠道T细胞表面的α4β7整合素，阻止它与MAdCAM-1的结合，进而选择性抑制淋巴细胞浸润至肠黏膜，减轻肠道炎症反应[3]。由于它的肠道特异性，不作用于α4β1整合素，故维多珠单抗并不阻止免疫细胞向中枢神经系统的运输，因此其与PML的发生无关。

维多珠单抗被证明在诱导和维持IBD缓解方面有效。GEMINI Ⅰ期试验[8]评估了维多珠单抗对UC的疗效，将活动期UC患者随机分为治疗组(第0、2周静脉注射维多珠单抗300 mg)及安慰剂组，治疗组在第6周的临床应答率明显高于安慰剂组(47.1%vs25.5%,P<0.001)。将第6周达到临床应答的患者随机分为维多珠单抗维持治疗组(每4周1次、每8周1次)和安慰剂组，维持治疗组第52周的临床缓解率分别为44.8%、41.8%，均显著高于安慰剂组(15.9%)(P<0.001)。GEMINI Ⅱ期试验[9]则评估了维多珠单抗对活动性CD的疗效，将活动性CD患者随机分为治疗组(第0、2周静脉注射维多珠单抗300 mg)及安慰剂组，治疗组第6周的临床缓解率高于安慰剂组(14.5%vs6.8%，P=0.02)。第6周时将达到临床应答的患者随机分为维多珠单抗维持治疗组(每4周1次、每8周1次)和安慰剂组，第52周维持治疗组的临床缓解率分别为36.4%、39.0%，均显著高于安慰剂组(21.6%)(P=0.004、P<0.001)。随后，GEMINI Ⅲ期试验[10]主要分析维多珠单抗对抗TNF治疗失败的CD患者的疗效，315例抗TNF治疗失败的中-重度活动性CD患者被随机分为治疗组(第0、2、6周静脉注射维多珠单抗300 mg)和安慰剂组，第6周时治疗组和安慰剂组临床缓解率差异无统计学意义(15.2%vs12.1%，P=0.433)。第10周时治疗组临床缓解率显著高于安慰剂组(26.6%vs12.1%，P=0.001)，诱导临床缓解在第10周出现，这表明维多珠单抗对CD患者的治疗效果较慢。

2014年维多珠单抗被EMA和FDA批准用于治疗中-重度UC和CD[11]。对GEMINI Ⅰ期试验长期扩展研究表明，完成维持治疗的患者在第248周有较高的临床反应率(98%)和缓解率(90%)。对GEMINI Ⅱ期试验的患者进行的长期研究也发现，那些完成了维持治疗的患者，其临床反应率(95%)和缓解率(89%)均很高，在52～248周期间可观察到持续的临床获益[12]。

Löwenberg等[13]对110例活动性CD患者进行了前瞻性研究，这些患者分别于第0、2、6周及以后每8周静脉输注维多珠单抗300 mg。第26周和52周时分别有29%和31%患者达到临床缓解，33%及36%达到内镜缓解，约2/3的患者在26周时达到组织学缓解，且血清中维多珠单抗浓度越高，预后越好。

维多珠单抗具有良好的安全性。常见的不良反应[8-10]包括头痛、发热、关节痛、恶心、鼻咽炎和上呼吸道感染等，其症状较轻。对GEMINI Ⅰ期和GEMINI Ⅱ期试验中维多珠单抗的安全性分析表明，所有年龄组的不良事件发生率大致相当[14]。使用维多珠单抗很少发生严重感染、输液反应及恶性肿瘤等。一项回顾性研究[15]表明，维多珠单抗耐受性良好，输液反应率低(3.5/1 000次)。一项对维多珠单抗安全性的研究表明，2 830例治疗组患者不到1%(n=18)发生恶性肿瘤[16]。2018年7月，1例接受维多珠单抗治疗的CD合并HIV阳性患者出现PML症状，评审委员会认为这是由于长期服用免疫抑制剂和艾滋病毒所致[12]。其安全性仍需进一步在实际应用中证实。

在维多珠单抗暴露的患者中很少有结核报道。在临床试验中，有3例患者报道患有肺结核，他们均来自结核分枝杆菌(TB)感染率高的国家[15]。因此，在维多珠单抗开始使用之前，根据患者出生地点、旅行史、既往或同时免疫抑制剂治疗等因素，评判患者的风险状况，考虑是否需要进行结核病筛查。

1.3 EtrolizumabEtrolizumab是一种人源化单克隆抗体，通过选择性地结合整合素α4β7和αEβ7的β7亚基，防止其与MAdCAM-1和上皮细胞钙黏蛋白相互作用，从而破坏白细胞迁移到肠道组织，减轻炎症[17]。在Ⅱ期临床试验[18]中发现，Etrolizumab能有效诱导和维持UC缓解，将124例中-重度活动性UC患者随机分组，分为治疗组(皮下注射Etrolizumab 100 mg，300 mg)和安慰剂组。第10周，安慰剂组患者未出现临床缓解，但100 mg治疗组临床缓解率为21%(P=0.004)，300 mg治疗组临床缓解率为10%(P=0.048)。Etrolizumab尚未被批准用于UC的治疗，目前正在进行多项大型Ⅲ期临床试验，以研究其在治疗UC中的作用。

Etrolizumab具有良好的安全性及耐受性，在Ⅰ期和Ⅱ期试验中，治疗组及对照组不良反应比例相当，且严重不良事件少见[18-19]。Ⅱ期试验中，无严重感染发生，100 mg治疗组关节痛、流感和皮疹的发生率高于300 mg治疗组，且以轻-中度为主。由于试验纳入样本量较小，其安全性仍需扩大样本量进一步研究。

1.4 AJM300AJM300是一种口服活性小分子，其作用机制与那他珠单抗相似，作用于α4整合素亚基，抑制淋巴细胞进入肠道[20]。Ⅱa试验[21]评估了AJM300对活动性UC的疗效，将102例中度活动性UC患者随机分为每日口服AJM300(960 mg/次，3次/d)治疗组及对照组，第8周治疗组临床反应率高于对照组(62.7%vs25.5%，P=0.0002)，临床缓解率高于对照组(23.5%vs3.9%，P=0.0099)，黏膜愈合率也高于对照组(58.8%vs29.4%，P=0.0014)。目前评估AJM300疗效的Ⅲ期研究正在开展中。

Ⅱa试验未观察到AJM300的严重不良反应，且治疗组及对照组的不良反应发生率相当。最常见的不良反应是鼻咽炎、UC加重和腹痛。因其作用机制类似于那他珠单抗，故理论上可能导致PML风险增加。目前还无使用AJM300导致PML病例的报道。现有研究规模小及时间短，仍需大样本研究评估其安全性及有效性。

1.5 PF-00547659PF-00547659是一种抑制肠上皮黏附分子MAdCAM-1的单克隆IgG2抗体，阻止其与α4β7整合素的结合，抑制肠道T细胞的归巢过程，减轻肠道炎症反应[22]。在一项Ⅱ期临床试验[23]中评估了PF-00547659对UC的疗效及安全性，357例中-重度UC患者被随机分为治疗组(在0周及之后每4周接受7.5 mg、22.5 mg、75 mg或225 mg的PF-00547659皮下注射)和安慰剂组。第12周治疗组缓解率高于安慰剂组，安慰剂组缓解率为2.7%，7.5 mg治疗组缓解率为11.3%(P=0.04)，22.5 mg治疗组缓解率为16.7%(P=0.009)，75 mg治疗组的缓解率为15.5%(P=0.01)。PF-00547659用于治疗的适宜剂量仍需大量Ⅲ期研究深入讨论。

Ⅱ期试验中治疗组和安慰剂组的不良反应发生率差异无统计学意义，头痛、腹痛和恶心是最常见的不良反应。最常见的严重不良事件为UC加重，以7.5 mg治疗组最多见(n=6)，不良事件的发生与治疗组剂量无关。PF-00547659的安全性仍需长期随访数据来验证。

1.6 AbrilumabAbrilumab是一种选择性靶向α4β7的人单克隆免疫球蛋白G2抗体，且阻断其与MAdCAM-1相互作用，改善肠道炎症情况。Sandborn等[24]通过Ⅱ期试验评估Abrilumab对常规治疗失败的中-重度UC的疗效及安全性，将354例中-重度UC患者随机分组，分为治疗组(皮下注射Abrilumab 7 mg、21 mg、70 mg、210 mg)和安慰剂组。第8周安慰剂组的缓解率为4.3%，70 mg及210 mg治疗组的缓解率分别为13.3%(P=0.021)、12.7%(P=0.03)，70 mg和210 mg治疗组的临床反应率也明显高于安慰剂组(49.0%vs25.9%，P<0.001；46.8%vs25.9%，P=0.003)，且其黏膜愈合率也高于安慰剂组(P<0.05)。该试验中治疗组和安慰剂组的不良反应发生率比较，差异无明显统计学意义，治疗组和安慰剂组分别有9例(3.8%)和10例(8.6%)患者发生了肿瘤，在研究期间无患者死亡或发生PML。Abrilumab的有效性及安全性仍需进一步试验以证实。

2 白细胞介素抑制剂

白细胞介素-12(IL-12)是由异二聚体蛋白p40和p35组成，白细胞介素-23(IL-23)是由异二聚体蛋白p40和p19组成，分别诱导幼稚CD4+T细胞分化为Th1和Th17细胞，IL-12/IL-23在IBD的发病机制中起重要作用，其下游效应导致炎症细胞因子的上调和细胞免疫功能的调节[25]。

2.1 优特克单抗优特克单抗是一种IgG1单克隆抗体，靶向作用于IL-12/IL-23的p40亚基，抑制IL-12/IL-23与T细胞、NK细胞和抗原呈递细胞表面受体结合，从而减轻炎症反应[26]。2009年批准用于治疗银屑病，2016年批准用于治疗中-重度CD。

UNITI-1试验纳入了741例抗TNF治疗失败的中-重度CD患者，而UNITI-2则纳入了628例常规治疗失败的中-重度CD患者[27]。在两项试验中，随机将患者分为治疗组(单次静脉注射优特克单抗130 mg或6 mg/kg)及安慰剂组。在第6周，UNITI-1试验中，130 mg治疗组的临床应答率明显高于安慰剂组(34.3%vs21.5%，P=0.002)，6 mg/kg组的临床应答率高于安慰剂组(33.7%vs21.5%，P=0.003)。在UNITI-2中，第6周治疗组的临床应答率分别为51.7%、55.5%，均显著高于安慰剂组(28.7%)(P<0.001)。完成UNITI-1和UNITI-2诱导治疗的患者被纳入IM-UNITI维持试验，将患者分为维持治疗组(每8周或12周皮下注射优特克单抗90 mg)及安慰剂组，在第44周，维持治疗组的临床缓解率分别为53.1%、48.8%，均显著高于安慰剂组(35.9%)(P<0.05)。Hanauer等[28]对UNITI/IM-UNITI试验中的患者进行长期扩展治疗，所有接受优特克单抗长期扩展治疗的患者中，第152周时，患者接受q12w和q8w治疗的缓解率分别为56.3%和55.1%，在大多数对诱导治疗有反应且耐受良好的患者中，皮下注射优特克单抗的持续治疗在3年内维持了良好的临床反应率和缓解率。而关于优特克单抗在UC的Ⅲ期研究正在进行中。

在UNITI-1和UNITI-2中，不良事件(AEs)发生率在治疗组和安慰剂组之间差异无统计学意义。常见的AEs包括关节痛、头痛、恶心、发热、鼻咽炎、腹痛、CD和疲劳。在UNITI-1试验130 mg组、6 mg/kg组和安慰剂组中，严重不良事件(SAEs)分别占4.7%、7.2%和6.1%。在UNITI-2和IM-UNITI中，治疗组和安慰剂组的SAEs发生率相当。在3项试验中，治疗组和安慰剂组的严重感染率相似。1例活动性肺结核发生在优特克单抗130 mg治疗后10个月，有5例患者发展为非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)，其中2例发生在安慰剂组，3例发生在治疗组。因此,优特克单抗的安全性仍需大量试验加以评估。

2.2 RisankizumabRisankizumab是一种IgG1单克隆抗体，通过特异性结合IL-23的p19亚基，破坏IL-23介导的炎症通路，减轻炎症反应[29]。目前正在研究用于IBD患者。Ⅱ期试验[30]评估了Risankizumab对中-重度CD患者的有效性及安全性，将121例患者随机分为治疗组(第0、4、8周静脉注射Risankizumab 200 mg、600 mg)及安慰剂组。第12周，200 mg组和600 mg组与安慰剂组的临床缓解率差异分别为9.0% (P=0.31)和20.9%(P=0.025)。600 mg治疗组患者的临床反应率、内镜缓解率、内镜反应率和深度缓解率显著提高。与安慰剂组相比，治疗组患者的C-反应蛋白(CRP)也显著降低。因此，认为600 mg Risankizumab对CD治疗可能更有效。

Ⅱ期试验中最常见的AEs包括恶心、CD加重、腹痛、关节痛、贫血、头痛和呕吐。三组患者的AEs发生率差异无明显统计学意义，且无剂量相关性[30]。现有的研究由于样本量小和时间短而受限。目前正在进行Risankizumab的第三阶段研究可能阐明一个更全面的安全特性。

2.3 MEDI2070MEDI2070是一种选择性结合IL-23的p19亚基的单克隆抗体，破坏其介导的炎症通路。Sands等[31]在Ⅱ期试验中分析了其治疗CD的安全性和有效性，119例抗TNF失败的中-重度CD患者随机分为治疗组(0、4周静脉注射700 mg MEDI2070)及安慰剂组，从第12周起104例患者继续接受每4周皮下注射210 mg MEDI2070。第8周治疗组的临床反应率明显高于安慰剂组(49.2%vs26.7%，P=0.01)。与安慰剂相比，血清中IL-22(由IL-23诱导表达的细胞因子)的基线浓度越高，对MEDI2070的反应可能性越大。该试验治疗组与安慰剂组不良反应发生率相似，最常见的不良反应是头痛和鼻咽炎。关于MEDI2070治疗IBD的有效性及安全性仍需扩大样本量进一步研究。

3 JAK抑制剂

在IBD的发病机制中，多种细胞因子通过诱导JAK/STAT信号通路，介导细胞内信号传导，最终导致IBD特有的炎症过程。JAKs由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)组成。因此，抑制JAK/STAT信号通路是IBD新疗法发展的一个重要领域[32]。

3.1 托法替尼托法替尼是一种口服小分子药物，能有效抑制JAK1和JAK3，在较小程度上抑制JAK2。批准用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎，目前研究表明其对UC有效。一项Ⅲ期临床试验[33]评估托法替尼在中-重度常规治疗失败的活动性UC患者中诱导和维持治疗的效果，分为OCTAVE 1和OCTAVE 2试验。OCTAVE 1将598例患者随机分为口服托法替尼治疗组(10 mg/次，2次/d)和安慰剂组，OCTAVE 2将541例患者随机分为口服托法替尼治疗组(10 mg/次，2次/d)和安慰剂组，第8周，OCTAVE 1中治疗组临床缓解率高于安慰剂组(18.5%vs8.2%，P=0.007)，OCTAVE 2中治疗组的临床缓解率高于安慰剂组(16.6%vs3.6%，P<0.001)。在随后的52周的OCTAVE维持试验中，将OCTAVE 1和OCTAVE 2诱导治疗有反应的患者随机分为治疗组(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)和安慰剂组。第52周维持治疗组临床缓解率分别为34.3%、40.6%，均显著高于安慰剂组(11.1%)(P<0.001)，且52周时治疗组的黏膜愈合率显著高于安慰剂组(P<0.001)。

另一项Ⅱb试验[34]中，280例中-重度CD患者随机分为托法替尼诱导治疗组(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)及安慰剂组，持续8周。第8周时治疗组的缓解率分别为43.5%、43.0%，与安慰剂组(36.7%)相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，那些达到缓解或临床反应的患者继续维持治疗试验，重新随机分为托法替尼治疗组(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)及安慰剂组，持续26周，治疗组与安慰剂组患者达到缓解或临床反应的比例差异无统计学意义，说明托法替尼治疗CD无明显疗效，可能与CD和UC之间存在药物代谢动力学差异及安慰剂应答率过高有关。

托法替尼在CD治疗中最常见的AEs为头痛、恶心、腹痛和关节痛，感染(鼻咽炎、尿路感染)较少发生[34]。在UC患者最常见的AEs是UC加重、鼻咽炎、关节痛、头痛，治疗组和安慰剂组的不良反应发生率差异无统计学意义[33]。与安慰剂组相比，治疗组患者的血清总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白增加更明显，其机制尚未明确，因此，建议患者在使用托法替尼期间监测脂质谱等指标。在OCTAVE维持治疗中，10 mg治疗组带状疱疹感染病例高达5.1%，在IBD患者中，带状疱疹感染并不严重，所以不需要停药[33-34]，实际应用中仍需全面评估其临床适用性。

现FDA及EMA将托法替尼批准用于中-重度UC患者，其是FDA批准的第一个用于IBD的口服JAK/STAT抑制剂。FDA建议诱导治疗为口服托法替尼(10 mg/次，2次/d)持续8周，对于反应较差的患者，可将诱导治疗时间延长至16周。维持治疗是服用托法替尼5 mg或10 mg,2次/d，且FDA建议不要将托法替尼与生物疗法或免疫抑制剂(如环孢素和硫唑嘌呤)联合使用[1,35]。

3.2 FilgotinibFilgotinib是JAK1的高度选择性抑制剂。Filgotinib已初步被证明对CD有效，并可能对以前抗TNF药物治疗的患者特别有用。在Ⅱ期FITZROY试验[36]中，174例中-重度CD患者随机分为口服Filgotinib(200 mg/次，1次/d)治疗组和安慰剂组，持续10周。第10周治疗组临床缓解率明显高于安慰剂组(47%vs23%，P=0.0077)。治疗组的生物标志物、内镜下和组织学上也有较大程度的改善。

该试验中治疗组和安慰剂组的SAEs和严重感染比较少见且类似，但在治疗组中，因AEs而停药的比例较高(18%vs9%)。本试验观察到的感染主要包括鼻咽炎、口腔念珠菌病和尿路感染。目前正在进行Ⅲ期试验评估Filgotinib在CD患者中的有效性和安全性。

3.3 UpadacitinibUpadacitinib是一种选择性JAK1抑制剂。在Ⅱ期U-ACHIEVE试验[37]中，250例中-重度UC患者随机分为口服Upadacitinib(7.5 mg/次、15 mg/次、30 mg/次、45 mg/次，1次/d)治疗组及安慰剂组，第8周30 mg及45 mg治疗组与安慰剂组比较，内镜改善、内镜缓解、组织学改善、组织学缓解的患者比例显著升高(P<0.05)。在Ⅱ期CELEST试验[38]中，将220例中-重度CD患者随机分为治疗组(3、6、12、24 mg bid；24 mg qd)及安慰剂组，诱导治疗16周。第16周后患者进行维持治疗36周。第16周6 mg bid治疗组的临床缓解率高于安慰剂组,但差异无统计学意义(27%vs11%，P<0.1)，6 mg及24 mg bid治疗组的临床反应显著高于安慰剂组(P<0.05)，24 mg治疗组的内镜缓解率明显高于安慰剂组(P<0.05)。在维持治疗期间，患者在临床和内镜结果方面持续改善。

Upadacitinib治疗UC引起的不良反应并不多见(<5%)，常见不良反应为淋巴细胞减少、肝功能异常和肌酸激酶升高。在CELEST试验中，与安慰剂组(5%)相比，治疗组发生严重不良反应比率更高(15%)。目前关于Upadacitinib治疗UC及CD的Ⅲ期试验正在招募中。

4 S1P受体调节剂

Ozanimod是一种口服小分子药物，具有1-磷酸鞘氨醇1和5(S1P1和S1P5)受体的激动剂活性。S1P受体由5个亚型组成，在细胞增殖和迁移、细胞间通讯、维持血管张力和其他心血管作用中发挥重要作用。S1P1受体存在于淋巴细胞表面，在淋巴细胞从二级淋巴器官向血液和组织的迁移过程中起着至关重要的作用。作为S1P1和S1P5受体的激动剂，Ozanimod诱导受体内化和降解，从而阻止淋巴细胞沿着趋化梯度从淋巴器官向循环和肠道迁移[39]。

在Ⅱ期试验[40]中，197例中-重度UC患者被随机分为每日口服Ozanimod(0.5 mg或1 mg)治疗组和安慰剂组，持续32周。第8周1 mg治疗组的临床缓解率明显高于安慰剂组(16%vs6%，P=0.048)，第8周两组治疗组的临床反应率和黏膜愈合率均高于安慰剂组。第32周1 mg组患者的临床缓解率、临床反应率、黏膜愈合和组织学缓解率均显著高于安慰剂组。一项Ozanimod治疗UC的Ⅲ期研究正在进行中。

Ozanimod治疗UC引起的不良反应较少[40]，治疗组和安慰剂组中不良反应发生率差异无统计学意义。最常见的不良反应包括UC加重、贫血、头痛和肝酶升高。因Ⅱ期试验的样本量少及持续时间短，不足以有效评估Ozanimod长期安全性结果，故仍需进一步试验研究其有效性及安全性。

5 干细胞治疗肛瘘

肛瘘是CD的常见并发症，因其对治疗反应差而严重影响患者的生活质量，目前的生物治疗仅在不到1/4的患者中产生长久的瘘管闭合，外科手术也限制了其长期瘘管闭合的可能性，而且还会带来额外的失禁风险。因此，寻找新型治疗肛瘘的方法十分重要。近年来，间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)局部注射治疗已被发现可有效治疗肛瘘。MSCs在瘘管愈合中的作用机制尚不清楚，目前认为由于其具有免疫调节和促进生长的作用，最终导致炎症的减少和愈合[41-42]。欧盟委员会批准Cx601(由异基因扩增的脂肪干细胞组成)治疗以前对生物治疗反应不佳的合并复杂性肛瘘的CD患者[43]。

Panés等[44-45]在Ⅲ期试验中评估了Cx601对合并复杂性肛瘘CD患者的疗效，将212例患者随机分为治疗组(接受1次局部注射1.2亿个Cx601细胞)及对照组，根据临床和放射学标准，第24周治疗组的联合缓解率高于对照组(51.5%vs35.6%，P=0.021)，且在52周时，治疗组的联合缓解率和临床缓解率均显著高于对照组。目前多中心第3阶段研究正在招聘合并复杂CD患者评估Cx601的疗效和安全性。

Ⅲ期试验中Cx601耐受性良好，治疗组及对照组不良反应发生率差异无统计学意义。最常见的不良反应包括肛周脓肿和瘘管、肛门痛、腹泻和鼻咽炎。但MSCs的安全性仍需要进一步验证。

综上，虽然抗TNF生物制剂在多方面改善了IBD患者的预后，但仍有一部分患者对这类药物无反应或不耐受，因此,需要安全有效的替代药物来治疗IBD。由于那他珠单抗会导致PML风险的增加，故其临床使用受到明显限制。维多珠单抗因其肠道特异性而安全性较高，可用于传统治疗失败的UC和CD治疗。对于抗TNF药物治疗失败的中-重度CD，可考虑使用优特克单抗。对于常规药物治疗失败的中-重度UC，无论既往是否服用过抗TNF药物，均可考虑使用托法替尼，但托法替尼会增加带状疱疹的风险，故仍需要全面评估其临床适用性及安全性。Etrolizumab、AJM300、PF-00547659、Abrilumab、Ozanimod可用于治疗UC，但仍需大样本试验及长期随访数据评估其安全性。Risankizumab 600 mg治疗量及MEDI2070对于CD可能有效，但需更全面评估其有效性。Upadacitinib在初步治疗UC及CD试验中疗效显著，需完善后期试验进一步证实其有效性。Filgotinib初步被证明对中-重度CD患者有效，但因AEs停药比例高，因此，完善第三阶段研究验证其安全性及有效性十分必要。对于合并复杂性肛瘘的CD患者，可考虑干细胞局部注射治疗。目前有更多生物制剂正在研发中，随着研究的深入，IBD治疗的前景十分广阔。