妊娠期低甲状腺血症的研究进展*

王洪华 张新焕 邓仰欣

1.山东第一医科大学(山东省医科院)，山东 泰安 271000；2.山东第一医科大学第二附属医院内分泌科，山东 泰安 271000

根据2017年美国甲状腺学会(ATA)指南，妊娠期低甲状腺素血症(HT)是指孕妇血清TSH水平正常，FT4水平低于妊娠期特异参考值范围的第2.5个或第5个百分位点。其中甲状腺自身抗体阴性者称单纯性低甲状腺素血症(IH)，又称低T4血症。其病因尚未明了。近几年孕期HT的发病率逐年上升，已引起国内外内泌学者、妇产医学者、儿科学者等的共同关注。由于现有的研究有限且有争议，孕期HT对妊娠母婴以及后代的影响尚未得到一致结论。本研究结合近年来国内外有关孕期HT的相关研究对其进行综述。

1 妊娠期HT的可能相关危险因素

目前有关妊娠期HT的病因并没有得到明确阐述。但近年来的研究发现了一些与孕期HT可能相关的危险因素。这些危险因素包括碘异常、铁缺乏、肥胖、TPOAb、环境污染、促血管生成因子和抗血管生成因子等。

1.1碘异常

根据现有报道，甲减的发病率在碘缺乏地区要高于碘供应充足地区，与此类似，大部分文献报道，缺碘地区的孕期HT的发病率要高于碘供应充足地区。推测孕期碘缺乏可能是其发病的关键因素。在碘营养充足地区，孕期HT的发病率仅为2%～4.3%[1]，而在碘营养缺乏地区其发病率则上升至25%～30%[2-3]，有许多其他文献与此观点相一致[4-6]。孕期特别是孕中期，肾脏对碘的清除率增加，造成碘流失，引起机体相对缺碘[7]，加之母体向胎儿供碘不断增加，这些均造成合成甲状腺激素的原料碘缺乏。机体在碘缺乏时会产生一种适应机制，T4代偿性脱碘为T3，保证T3的优先分泌，从而维持循环中三碘甲腺原氨酸(T3)水平的稳定。因三碘甲腺原氨酸(T3)水平正常，阻止了TSH的升高，所以此时产生孕期HT，即FT4下降而TSH在正常范围。此外，根据2015年的一项报告，孕期时碘过量也可能损伤甲状腺细胞，导致孕期HT的发病风险增加[8]。所以孕期碘水平过低或是过高均为孕期HT的危险因素。

1.2铁缺乏

铁与甲状腺激素相互影响。甲状腺激素缺乏时骨髓造血活力下降，胃肠蠕动减慢、吸收能力下降，胃酸缺乏，影响铁的吸收。而铁对甲状腺轴也有多影响，这种影响主要通过减少血红素依赖性甲状腺过氧化物酶的活动来实现的[9]。有研究显示[10-11]，孕早期铁缺乏会导致FT4水平下降，与FT4水平降低呈正相关，推测铁缺乏可能是孕早期HT的一个危险因素。过去认为，铁缺乏与TSH升高及TF4下降均有关[12]。一项对孕鼠进行的研究[13]表明，孕鼠不伴贫血的铁缺乏也可导致甲状腺过氧化物酶受抑制以及引起甲状腺素水平的下降，但是T4下降比T3更显著，故导致孕鼠HT。

1.3肥胖

现有的研究表明，肥胖与孕期HT有关，但具体发生机制还不明确[5，14-15]。Pop[15]等人于2012年对1035例孕12周时的孕妇进行甲状腺疾病调查，首次发现BMI与FT4呈负相关，但与TSH 无关。Han等学者纵向研究了6304例孕妇孕4～8周时的甲状腺功能，同样发现BMI与FT4呈负相关，指出BMI>24kg/m2以上时可以作为孕期HT的危险因素之一[16]。肥胖与血清FT4水平呈负相关，推测机制可能与脂肪组织中瘦素(leptin，Ob)、细胞因子和其他炎症因子有关[17]。其中瘦素(leptin，Ob)起主要作用，它可以刺激T4向T3转换。

1.4年龄

虽然自2011年开始ATA指南就把年龄>30岁作为孕妇甲减的高危因素，但是有关孕妇年龄与甲状腺疾病的研究较少见。近期我国学者孟瑜[19]等人进行的一项回顾性研究共纳入5455名孕妇，对其进行孕期甲状腺疾病的分析研究，结果发现孕期FT4水平与年龄呈负相关。武春梅[20]等学者进行的研究，结论与孟瑜等人研究结果类似。但有些研究对此持反对意见，认为年龄不是孕期HT的危险因素[21-22]，因此年龄是否为孕期HT的相关危险因素存在争议。

1.5TPOAb

甲状腺激素合成过程中的甲状腺球蛋白(TBG)的碘化需要甲状腺过氧化物酶(TPO)的参与。甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) 是机体把自身甲状腺过氧化物酶(TPO)当做外来抗原刺激自身产生的抗体。TPOAb通过补体和抗体介导的细胞毒作用和致敏T细胞杀伤作用引起甲状腺滤泡的损伤，也可直接与TPO结合抑制其活性，这些作用最终导致甲状腺功能出现紊乱。对于TPOAb是否为孕期HT的相关危险因素，国内外学者进行了一系列研究，但结果不一致。史晓光等学者在碘充足地区共筛查了7190例孕妇的甲功状态，结果发现TPOAb与FT4呈负相关[23]，但意大利对220名孕妇进行的孕期甲状腺疾病的研究中[24]，未发现TPOAb与FT4呈负相关。Shan 等人在中国筛查了4800名孕妇，对其中103名孕期HT的孕妇进行研究后也认为TPOAb与妊娠期HT无相关性[2]。

1.6其他

目前环境污染较严重，有文献报道[25]，环境污染物也可影响甲状腺激素代谢和运动的许多途径。例如，含有有机氯的农药可使肝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶激活，使T4的葡糖醛酸化增加，导致血清T4水平下降[26-27]。香烟中含有硫氰酸盐，这种物质可以竞争性抑制钠碘转运体，影响碘的代谢，所以吸烟孕妇的FT4水平要低于不吸烟者[28]。最近一项荷兰的研究[11]证明，妊娠期有两种特异性的血管生成调节剂促，即血管生成胎盘生长因子(PLGF) 和抗血管生成可溶性FMS样酪氨酸激酶-1(sFlt1) ，这两者水平的增高均与孕期HT风险增加有关。

2 妊娠期低甲状腺素血症(HT)对妊娠和后代的影响

2.1对妊娠的影响

目前有关孕期HT对妊娠期并发症和不良妊娠结局是否有影响的研究不多，意见也不统一。Casy[29]等曾对17298例孕妇进行过孕期甲状腺疾病与妊娠结局是否相关的研究，结果未发现孕期HT与妊娠风险有关。我国学者陈良苗[30]等的研究也未发现孕期HT与不良妊娠结局有关。然而，Korevaar[31]等人在对5970孕妇的甲状腺功能进行研究时发现，孕期HT者其早产的风险比甲功正常者增加2.5倍，胎膜早破的风险比甲功正常者增加3.6倍。在一些研究[32]中也发现孕期HT与胎盘早剥的风险相关。Cleary-Goldman等[33]对10990名孕妇的甲功进行研究时发现，孕早期HT与早产、巨大儿有关，孕中期HT则与妊娠糖尿病相关。在别的研究[34]中也发现孕中期HT与妊娠期糖尿病发病风险相关。孕中期HT与妊娠期糖尿病相关，其关键环节可能为胰岛素抵抗(IR)。孕期HT引起胰岛素抵抗的机制推测有：①孕妇血清FT4下降时，为了保证FT3水平稳定，外周脱碘酶活性增加，从而时FT4转为FT3增加，这样血清FT4更低，影响与胰岛素抵抗(IR)相关的脂肪因子，导致外周组织对胰岛素的利用下降；②甲状腺功能轻度减退时基础代谢率也会降低，导致肥胖，从而导致胰岛素抵抗等。

2.2对后代的影响

胎儿脑神经发育所需要的最重要激素就是甲状腺激素，其中起直接作用的是FT3。FT3对神经系统的影响是通过调节树突和轴突的生长、神经细胞的分化以及突触、髓鞘的形成来实现的[35-36]。孕20周之前是胎儿大脑的快速发育期，然而在孕18～20周时胎儿的甲状腺才开始起作用，因此在此之前，胎儿脑发育所需要的甲状腺激素几乎均由母体供应。胎儿神经系统起直接作用的甲状腺激素主要是FT3，然而能通过母体胎盘进入胎儿体内的甲状腺激素主要是FT4。母体提供的FT4通过胎盘进入胎儿大脑后脱碘为FT3，然后再发挥作用，从而通过各方面机制影响神经的发育。因此，如果母体在孕20周前存在甲状腺激素缺乏，哪怕是轻微的HT，也可能对后代神经系统的发育产生不可逆的影响。然而到目前为止，孕期HT是否对胎儿的神经发育有影响一直未形成统一意见。有研究[37-38]报道，孕期HT患者，尤其当血清TSH正常，FT4处于第10百分位数以下时，其后代的智力发育指数(MDI)和精神运动发育指数(PDI)均比甲功正常者后代下降。一项来自荷兰的队列研究发现，母亲如果孕期患有HT，则其后代30月龄时的语言能力会受到不良影响，其风险大约升高1.5～2.0倍[39]。以上均为支持孕期HT对后代语言、智力有不良影响的研究。然而，2015年西班牙学者Grau G却提出反对意见。Grau G的一项研究共纳入了1322例孕妇，对孕期HT者的后代先后进行了两次智力评估，第一次采用Brunet-Lezine量表评估，等这些后代6到8岁时采用韦氏儿童智力量表(WISC-IV)进行第二次评估，结果未发现孕期HT与子代智力发展有相关性[40]。

近年来越来越多的的研究显示，孕期HT可使其后代语言、智力发育受损，且自闭症(孤独症)和注意缺陷/ 多动障碍以及运动功能减退等的发生风险增加[41-42]，还会导致后代精神分裂和自身免疫性脑脊髓炎(EAE)等自身免疫性疾病的风险增加[43]。

3 妊娠期低甲状腺素血症(HT)危险因素的干预与治疗

3.1危险因素的干预

前面我们提到，碘异常、铁缺乏、肥胖、吸烟、环境因素均可能为孕期HT的危险因素，所以孕妇在备孕以及妊娠期间要注意多食用富含碘、铁的物质，要避免孕期体重增长过快，要戒烟，同时要避免接触有机农药等。以上这些危险因素中，推测碘缺乏可能是其关键因素，所以孕期碘营养尤为重要。健康成人每日碘的推荐摄入量是150μg。孕期时肾脏对碘的清除率增加，造成碘流失，且母体向胎盘的碘供应也逐步增加，所以孕妇会相对缺碘，故孕妇的需碘量比非孕妇女要显著增加[44]。WHO推荐妊娠期妇女每日碘的摄入量为250μg[45]，我国营养学会推荐孕期妇女每日碘摄入量为230μg[46]。尿碘浓度(UIC)是评估孕期碘营养状况的常用指标，孕妇理想尿碘浓度为150～250μg/L。研究证实，UIC为150～249μg/L时，发生甲状腺疾病的风险最低，当UIC为250～499μg/L和≥500μg/L时，发生甲状腺疾病的风险会增加[8]。孕期需要定期监测孕妇的UIC，评估孕妇碘营养状态。如果UIC过高或是过低，除了需要调整碘摄入外，还需警惕甲状腺功能异常，因此，此时需要及时检测TSH、FT4、FT3。

3.2治疗

由于孕期HT的研究有限而且有争议，没有证据表明LT4对其治疗可以改善妊娠结局和后代智力的发育。我国学者林紫瑜[47]曾研究过LT4治疗是否对孕期HT有益。其研究共纳入113例孕期HT孕妇，其中对照组共48例，治疗组共65例，结果表明补充LT4治疗对预防HT的不良妊娠结局有积极作用，并且对母婴没用毒副作用。不过这个研究样本量比较少，LT4干预治疗是否有效，仍需大样本的研究来证实。

4 妊娠期甲状腺疾病的筛查

孕期HT对妊娠、后代的影响虽有争议，但大量国内外研究显示孕早期HT可能与早产儿、巨大儿风险有关，孕中期HT可能与妊娠期糖尿病、有指征剖宫产有关，且孕期HT者后代的语言、智力可能受损，所以建议妊娠期妇女应积极进行甲状腺疾病的筛查，尤其有甲状腺疾病高危因素者。由于胎儿神经系统的快速发育期在孕早期，孕早期甲状腺疾病可能损伤胎儿早期的脑发育，所以，建议有条件地区在备孕阶段即进行甲功筛查，确定妊娠时再次进行复查，复查指标包括TSH、FT4、TPOAb，以尽早发现甲状腺疾病，以确保优生优育的顺利进行。