功能性胃肠病临床疗效评价中症状学评价的若干问题＊

卞立群，唐健元，訾明杰，高 蕊，陆 芳，陈 婷，唐旭东＊＊

（1. 中国中医科学院西苑医院 北京 100091；2. 成都中医药大学附属医院 成都 610075）

近年来，由国家药品监督管理局药品审评中心（简称“药审中心”）牵头，组织相关领域专家对《中药新药临床研究技术指导原则》进行制修订的工作一直在进行。2016 年，药审中心与中国中医科学院西苑医院（简称“西苑医院”）共同签署了“中药新药临床研究技术指导原则修订工作组”的合作协议及框架合作备忘录，同意在“中药临床疗效与安全性评价国家工程实验室”建设框架下，在西苑医院设立由双方人员共同参与及领导的工作组及工作组办公室，启动了包括功能性消化不良、肠易激综合征、慢性心衰、咳嗽变异性哮喘及类风湿关节炎5个病种的中药新药临床研究技术指导原则（简称“指导原则”）的起草工作。

在中医学的临床疗效评价中，症状学是一个绕不开的话题。功能性胃肠病（Functional gastrointestinal disorders，FGIDs）是消化系统常见的一组疾病，也是目前世界范围内消化病学研究的热点之一。FGIDs临床诊断及治疗均以症状学为主，与中医学以中医症状为靶点进行诊断治疗有一定的相似性。因此，此次以FGIDs 为代表，对其临床疗效评价中涉及到的症状学问题组织专家进行研讨，希望借此推进指导原则中FGIDs 编制过程中遇到的相关问题的解决，并为今后其他疾病中涉及症状学问题的处理提供参考。

会议由西苑医院工作组办公室组织，与会专家有中医临床专家、西医消化临床专家、临床研究方法学专家、药品审评专家等，于2017 年2 月14 日在北京广西大厦举行。会议围绕但并不局限于以下议题进行：①症状学研究在FGIDs 乃至功能性疾病研究中的意义。②FGIDs症状测评中症状选择、测量与评价方法。③FGIDs 单一主症疗效在疾病治疗中的意义和地位。④针对FGIDs单一主症治疗中的中药新药研发的意义及关键要求。⑤推广到器质性疾病的可行性及可能出现的矛盾。⑥其他相关问题。

1 关于指导原则的总体思路及设计

国家一向重视和强调中医药的传承和发展，随着屠呦呦研究员凭借对青蒿素的研究获得诺贝尔奖及《中华人民共和国中医药法》的颁布，国内舆论要求充分挖掘中医药的特色和优势，对临床行之有效、具有特色药物进行开发的呼声越来越高。在此背景下，国家药品监督管理局加快了相关临床研究技术指导原则制定，总体指导思想是回归中医自身的优势和特色，体现中医药的治疗特点和内涵，构建符合中医学特点的临床疗效评价体系。

此次指导原则的制定，将以前拟定名称的“中药新药治疗××病临床研究技术指导原则”调整为“中药新药用于××病临床研究技术指导原则”，体现在对病、对症两个层面上对药物开发的指导作用，既包括针对疾病治疗药物开发，也包括针对症状相关药物的开发。题目的修改并不意味着新药开发的标准的降低。针对疾病的新药开发的标准，无论是化学药物还是植物药，均参考国际上的指南，标准不下降。只是在对某些具有中医特色和优势的药物开发方面提供了一个相对便利环境，希望将具有中医四诊特色和宝贵临床经验结合到循证医学证据上来，探讨将中医临床特色与优势转化到药品研发上来，体现在关键环节、优势环节上，研究的门槛可能相对降低，但不影响科学性。

2 症状学研究在FGIDs乃至功能性疾病研究中的意义

中医临床的诊疗过程均是以症状为主，症状表现是中医学诊断和治疗的主要依据。此次指导原则的制定，希望能以症状学为突破点，为中药新药研发构建研究路径和技术平台起到一定的示范作用。

在FGIDs 乃至功能性疾病中，症状构成了功能性疾病的临床特点、临床亚型的主要特征，是功能性疾病的诊断依据。在FGIDs中，症状疗效（尤其是主要症状/核心症状）等同于其疾病疗效。其中主要症状疗效评价应当是FGIDs 评价中权重最高，评价最为精细的内容。

3 FGIDs症状学评价中遇到的问题

3.1 FGIDs 中的单一症状疗效在疾病治疗中的意义和地位

将单一症状改善作为临床定位，欧盟及美国均有相关的倾向。FGIDs 症状分为主要、核心症状和外围的辅助、或然症状。在诊断中同时存在与诊断相关的核心症状，也存在支持症状，两者的地位不同，如何进行取舍和评价是临床评价中的重要问题之一。举例而言，某药物单纯对功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）餐后不适综合征中“餐后恶心”有较好的效果，这类药物是否值得开发、是否适合放在FD 的名目下开发。

专家们总体上认为针对单一主症的药物开发有临床价值，同意针对FGIDs 的某单一主症进行药物开发，但需考虑到单一主症在疾病治疗层面上的利与弊，基本要求是药物应当对特定症状有效而对其他主要症状不能产生负面影响。

3.2 症状学的研究能否扩展到器质性疾病

症状往往是器质性疾病就诊的首要原因，器质性疾病中同样需要症状评价，但其价值的权重没有FGIDs高。主要是因为现象（症状）与疾病本质不完全对应。在器质性疾病方面，应当主要追求解决本质问题的方法和手段，从而起到延缓疾病发展或根治疾病的作用。

症状是中医的病名特色，但某一特定的中医病名，往往对应着多个疾病，在病程、预后等方面存在差异。对于器质性疾病而言，需要考虑症状改善是否带来临床获益。对于针对功能性疾病的症状学研究药物可以推广到器质性疾病中使用，但单纯针对器质性开发对症治疗药物，应符合以下要求：①单一症状：与疾病密切相关，由疾病所引起的、患者较为苦恼、影响患者生存质量，同时存在治疗价值。②症状改善不影响疾病的预后和转归，不能治标不治本。③临床中应避免单纯强调症状而掩盖病情的情况发生，如一般性的止痛药等。④在某些疾病中，对症状的药物与对器质性疾病的治疗药物开发并重。

3.3 症状学评价的具体方法

3.3.1 测量指标

在测量指标方面，可能包括单一症状、症状群、中医证候、相关专业量表等。可能涉及的测量要素有：①严重程度：可采用视觉模拟评分量表（Visual Analogue Scale/Score，VAS）、Likert 量表或其他等级评分标准。②发作频率：记录一定时间内的发作次数。③持续时间：如疼痛和腹胀等症状的持续时间。④粪便性状：可采用Bristol粪便性状量表。

3.3.2 评价方法

①分值的变化：通过减分值评价症状的减轻程度。②参照二分类结果测量指标的方法对单一症状进行评价。《中药新药临床研究一般原则》提出“如果缺乏信度、效度评价的中医证候评价用量表，中医证候疗效可以采用减分率（最好采用消失率/复常率）按二分类资料进行统计比较分析，减分率建议根据适应症临床实际治疗情况预先设定具有临床价值的界值”。③对症状的频率的变化，症状消失时间、复发的次数、中位复发时间等进行评价。④单个症状多维度评分的评价方法。如上腹疼痛，同时考虑程度及频率，以总评分作为评价标准。将用药后总评分较之用药前下降50%及以上作为上腹疼痛症状缓解的临床有效标准。

在临床疗效评价中，应当做到：①对每个病应当确定主要、次要结局指标，选择合适的评价工具、量表，确定好测量时间点，强调指标的多维度描述。明确定义有效、无效的标准。应对FDA/EMA 的相关指南吃透，增加新药研究可预测性及可比性。②FGIDs具有波动性，以复发率为指标可能有一定的价值，不采用治愈率的说法。③量表制定要符合中国人的认知特点，刻度要量化，要有灵敏度；量表尽量用现有的通用量表，在新药评价的后续定位方面，可针对量表进行研究和后续修订。④FGIDs 与精神心理密切相关，有必要进行干预并采用相关心理学量表进行评价。

3.4 关于中医证候问题的处理

中医证候评价在中医药临床疗效评价中一直存在争议。新药研究中能否采用证候疗效评价、证候的本质能否得到公认、证候评价中的核心症状及非特异性症状之间的权重如何、如何对组成证候的各个指标进行适合于中国人的等级划分等仍存在问题。

证候在本质上是一组典型的症状组合，与西医的临床亚型有相似性，对病情有指导价值。中西医对病情描述的方法不一样，在本质上均是人反应出来的一组症状，具有共通性。与会专家建议，中医证候是中医传统的诊断与评价手段，建议尊重传统予以保留。对于证候疗效评价的地位问题，专家一致认为作为主要疗效评价指标不成熟，可作为次要疗效评价指标。

3.5 FGIDs症状学评价的其他相关问题

3.5.1 药代动力学

建议增加药代动力学，因为其与安全性、有效暴露之间存在着对应关系。

3.5.2 临床设计

强调了采用随机、双盲、安慰剂对照临床试验设计。将来对FGIDs 单一主症药物的研发，可能需同时设立安慰剂及阳性药物对照，与上市标准药物比较，体现药物自身的特点（如是否延缓首发时间、是否在症状消失时间方面有优势等），从而判断是否具有上市价值。

3.5.3 疗程问题

目前关于FGIDs 的疾病疗程一般都有大概的框架，而随访时间的确定则与药物的特性、主要结局指标相关。初步建议针对疾病治疗的疗程根据药物的特点，并结合国际上通行的做法确定；针对特定单一主症研究的疗程，初步建议不少于疾病治疗常规疗程的1/2，且其最低疗程不得少于20 天。随访疗程应当为该疗程的2-3倍，且不得少于40天。

3.5.4 药物评审

FGIDs 与西医一致，针对有临床价值或现缺的药物进行开发，鼓励第一个进行药物开发的单位，并以此为基础建立药物的全新生命周期。药审中心将探讨建立新的药品审查体系，加强质量控制，同时加强后续工作，对在此之后开发的药品与前代药物进行比较，总体上监控、调控药物开发。

最后，与会专家达成如下核心共识：①症状学研究在FGIDs乃至功能性疾病的研究中具有非常高的价值，对核心症状的评价具有重要意义，应列为核心指标。②在FGIDs 的症状学研究中，不同疾病主要症状不同，选择不同，不应泛化；测量方法应采用多种方法结合，主要症状的减分值/消失率应作为重要的考虑内容。③FGIDs单一症状疗效在疾病治疗中的有重要的价值，此类药物的开发要求在特定症状有效的同时不能给其他主要症状带来负面影响；以症状为主进行的药物开发，其疗程以疾病治疗的疗程为参照，初步建议不少于疾病治疗常规疗程的1/2，且原则上其最低疗程不得少于20 天。随访疗程当为该疗程的2-3 倍，且不得少于40 天。④基于功能性疾病开发的症状药物可谨慎推广应用于器质性疾病。⑤证候疗效评价建议保留，但不作为主要疗效评价指标。

4 总结

药审中心与西苑医院共同组建工作组，双方秉持“开放心态、共同参与、凝聚共识”的指导思想，基于推动中药民族药新药临床研究事业的共同愿望，广泛发动中医学术界和产业界参与指导原则的制定，推动中药技术评价标准体系的建立，规范和引领我国中药新药临床研究及开发。在这个过程中，存在着众多不明确和分歧的内容，需要通过群策群力，共同推动。此次专家讨论会的召开，不仅对指导原则的制定有推动作用，也对药物其他适应症的开发有一定的帮助。

参加本次征求意见讨论会的中医临床专家有李军祥、张声生、姜泉；西医消化临床专家有丁士刚、白文元；临床研究方法学专家有詹思延、刘建平、郑青山；药品审评专家有吕佳康、李智曼、裴小静、薛斐然、周贝、赵志宏，在此对他们表示衷心的感谢！