新型冠状病毒肺炎文献整理及研究概述

贾 明，王 虹，宋春利，王 坤

陕西省中医药研究院（西安710003）

新型冠状病毒肺炎（Novel coronavirus pneumonia，NCP）简称新冠肺炎，指由2019新型冠状病毒感染（2019Novel Coronavirus，2019－nCoV）导 致 的 肺炎［1］。2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例2019－nCoV感染的 NCP患者［2］，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继出现了此类病例。2020年1月20日，国家卫生健康委员会发布1号公告，将NCP纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施。为了对NCP有一个全面系统的认识，我们收集并整理了截至2020年2月12日的相关文献，现概述如下。

1 概 述

1937年冠状病毒（Coronavirus）首次从鸡的感染组织中被发现［3］，该病毒一直被认为是对人类无害的种类，而2003年暴发的严重急性呼吸综合征冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome Coronavirus，SARS－CoV）颠覆了人类已有的认识，随后在2012年暴发的中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome Coronavirus，MERS－CoV）更是警示其具有严重的危害性。2019年12月湖北省武汉市陆续发现多起不明原因肺炎病例；2020年1月7日，经基因组测序、核酸检测、病毒分离等实验室方法，从阳性病人样本中分离出一种新型冠状病毒，专家组初步判定武汉出现的不明原因肺炎病例的病原体为此新型冠状病毒［4］；2020年1月12日世界卫生组织正式命名武汉肺炎疫情的新型冠状病毒为“2019新型冠状病毒（2019novel corona virus，2019－nCoV），并同日发布了针对疑似2019－nCoV感染造成严重急性呼吸道感染的临床管理临时指导意见［5］。国家卫生健康委员会组织相关专家，在疫情发生后先后制定了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行、试行第二版、试行第三版、试行第四版、试行第五版［6］、试行第五版（修正版）。相关的2019－nCoV病原学、流行病学、实验室检查、中西医诊疗等研究不断更新、完善；2020年2月8日，国家卫生健康委员会发布通知，将“新型冠状病毒感染的肺炎”统一称谓为“新型冠状病毒肺炎（Novel coronavirus pneumonia，NCP）”，简称 “新冠肺炎”；2020年2月11日世界卫生组织宣布，将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“COVID－19”（Corona Virus Disease 2019），与此同时，国际病毒分类委员会在生物学论文预印平台bio Rxiv上发表声明，将新型冠状病毒命名 为 “SARS－CoV－2”（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2），并认定这种病毒是 SARS冠状病毒的姊妹病毒［7］。

2 病原学特点

冠状病毒是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，广泛存在于自然界，电子显微镜下可观察到其外膜上有明显的棒状粒子突起，形态似花冠，故命名为冠状病毒。冠状病毒仅感染脊椎动物，与人和动物的多种疾病有关，可引起人和动物呼吸道、消化道和神经系统疾病。目前为止，可感染人类的冠状病毒共7种，其中可引起严重呼吸系统疾病的有3种，即2019－nCoV、SARS－CoV 和 MERS－CoV，分 别 引 起NCP、严重急性呼吸综合征（Severe acute respiratory syndrome，SARS）和中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）。

2019－nCoV属于β属冠状病毒，2020年1月24日中国疾病控制中心病毒病预防控制所公布了“第一株2019－nCoV病毒毒种信息”［8］：有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140nm。该病毒体外分离培养约96h可在人呼吸道上皮细胞内发现，培养6d在 Vero E6、Huh－7细胞系中分离培养发现［6］。该病毒或来源于蝙蝠，与SARS－CoV 一样，通过ACE2 进 入 细 胞［9］。2019－nCoV 的 基 因 形 态 与SARSr－CoV、MERSr－CoV 均存在明显区别［6］，2019－nCoV在原代人气道上皮细胞中更易生长［10］，对人有很强的感染能力。施毅教授认为这种区别性定义有助于消除人们对“所谓新的SARS病毒”传说的恐慌，对正确认识疾病具有重要意义［11］。紫外线、56℃30 min、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等均可将其有效灭活。但氯己定不能有效灭活该病毒。

3 流行病学特点

目前，随着人群发病数量的攀升，研究者对新型冠状病毒肺炎认识不断深入，对该病流行病学特点的掌握不断变化、完善。

3.1 传染源 目前，在试行第五版中指出，新型冠状病毒肺炎主要传染源为感染的患者，无症状感染者也可能成为传染源［6］，症状明显的患者传染性较强。2020年2月9日，Guan等（钟南山为通讯作者）提取了截至2020年1月29日我国31个省／直辖市的552家医院1099例实验室确诊2019－nCoV ARD患者的数据，由2019－nCoV中国医疗专家组充分利用这些临床数据，对2019－nCoV ARD患者的流行病学和临床特征进行描述：在1099例新冠肺炎患者中，483例（43.95%）为武汉当地居民；在武汉以外地区，26.00%的患者未在近期前往武汉，或者未与来自武汉的人有过接触史；有2.09%为医疗工作者，仅1.18%的患者与野生动物有过直接接触，31.30%的患者去过武汉，71.80%的患者与来自武汉的人员接触过［12］。这些结果印证了最近的一些报道，如家族聚集性发病、无症状感染者传播等。

3.2 传播途径 ①病例多可以追踪到与已确诊病例有近距离密切接触史，因此主要传播途径为经呼吸道飞沫传播和接触传播。②在某些特殊条件下也可能发生气溶胶传播，如进行临床气管插管等专业医疗操作时，但目前尚缺乏明确证据［13］。③据央视新闻2020年2月5日报道，出生仅30h的婴儿即被确诊为NCP（核酸检测阳性），其母亲之前已确诊为NCP，因此可能存在母婴垂直感染传播途径［14］。但从目前来看，冠状病毒主要存在于呼吸道，个别在肠道中可以查到核酸，也并没有判断真正有病毒。有报道，血液中核酸检测的阳性率并不高，如果是通过胎盘屏障这种母婴传播，血中病毒含量要很高才可能造成垂直传播［15］。Guan等研究显示，在62例粪便标本中有4例（占比6.5%）检测出新冠病毒阳性，另有4例患者的胃肠道、唾液、尿液中检测为新冠病毒阳性［12］。这也意味着粪口传播的可能，尚待明确。建议在卫生措施方面，应做好胃肠道分泌的污染物传播途径的预防。

2020年1月22日，全国肺炎专家小组成员王广发报告说［16］：他在武汉检查期间被2019－nCoV感染。当时，他戴着N95口罩，但没有戴任何保护眼睛的东西。肺炎发作前几天，眼睛发红。武汉发热门诊未经保护的医生可能经过眼睛暴露于2019－nCoV，进而使该病毒感染了人体［17］。传染性飞沫和体液很容易污染人结膜上皮。呼吸道病毒能够在感染的患者中引起眼部并发症，进而导致呼吸道感染。严重的急性呼吸综合征冠状病毒（SARS－CoV）主要通过直接或间接传播（眼睛，嘴或鼻子的粘膜间接接触）。黏膜裸露和不受保护的眼睛会增加SARS－CoV传播的风险，这表明未保护的眼睛，暴露于2019－nCoV可能会引起急性呼吸道感染。因此，呼吸道可能不是2019－nCoV的唯一传播途径。2020年2月6日，陆成伟团队认为2019－nCoV通过眼睛的传播被忽略了［17］，所有检查可疑病例的眼科医生都应戴防护眼镜。

3.3 易感性 从现有病例数据来看，最小报告年龄是出生30h的新生儿，最大报告年龄是90多岁的老年人，因此人群都是普遍易感的［17］。

4 临床特点

4.1 临床表现 基于目前的流行病学调查，NCP潜伏期为1～14d，多为3～7d。发热、乏力、干咳为其主要的临床表现。轻型患者仅表现为低热、轻微乏力等，无肺炎表现。同时，部分患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者病情快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等。儿童病例数相对较少，症状较轻，近期出现新生儿感染病例，表现为发热、咳嗽或仅有呼吸急促，但新生儿感染的典型临床表现尚不清楚［19］。Guan等［12］研究表明，2019－nCoV ARD 的 中位潜伏期为3.0d（范围为0～24d），比之前报告的425例患者的中位潜伏期更短（3.0d与5.2d），个别潜伏期最长24d。研究还发现，发热（87.9%）和咳嗽（67.7%）是最常见的症状，但就诊时有发热症状的患者不足一半（43.8%）。研究还发现，20.9%的患者在发生病毒性肺炎之前或未发生病毒性肺炎之前均可检测出2019－nCoV。提示临床医生在以后的抗疫中，更应将重点转移到在疾病进展之前的早期阶段识别和管理患者。Guan等［12］研究还认为，把这一病毒感染病症称为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），并且指出，一些感染者出现正常的放射学表现，仅靠肺部CT确诊新型冠状病毒感染准确率只有76.4%，也就是说肺炎并不是新型冠状病毒感染的唯一表现。

4.2 实验室检查［20］发病早期外周血白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酶和肌红蛋白增高；部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者C反应蛋白（CRP）和血沉升高，降钙素原正常。严重者D－二聚体升高，外周血淋巴细胞进行性减少。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出2019－nCoV核酸。Guan等［12］研究显示，62份粪便中的4个样本呈现2019－nCoV（6.5%）阳性，在另一群体中，4例直肠拭子检测呈阳性的患者在胃肠道、唾液或尿液中检测到了2019－nCoV，在严重消化性溃疡的患者食管糜烂出血部位检测到了2019－nCoV。可见，在实验室检查中，对鼻咽拭子、痰、唾液、下呼吸道分泌物、血液、粪便、尿液等也要引起重视。2020年2月9日，湖北省新冠肺炎疫情防控指挥部召开新闻发布会，华中科技大学公共卫生学院徐顺清表示核酸检测存在一定的假阴性，也就是一部分病人没有检测出来［21］。

4.3 影像学表现［22］早期表现主要为双肺胸膜下斑片状磨玻璃影，随着病变进展病灶增多伴实变，可出现支气管充气征、“铺路石征”“晕征”和“反晕征”，重症患者双肺呈弥漫性实变影。恢复期肺部病灶吸收并有纤维灶形成，较少出现肺门、纵膈淋巴结肿大和大量胸腔积液。湘雅医院副主任医师熊曾结合当时临床病例，总结出新冠肺炎CT影像学5大特点［23］：①部位特征：胸膜下，由单一病灶迅速扩展至双肺；②基本病变：磨玻璃影，伴有间质增厚，血管增粗，可见铺路石征；③受累情况：未受累的肺影像表现正常；④少见改变：少数出现结节伴晕征，胸水；⑤罕见表现：支气管改变，淋巴结增大不多见。

5 诊断标准［20］

“试行第五版修正版”将诊断标准按湖北省外和湖北省分为两部分进行介绍，而各部分又按“疑似病例”、“确诊病例”分别进行介绍。鉴于发现多起无明显流行病学史的确诊病例，将“无明确流行病学史”、“符合发热和（或）呼吸道症状、具有肺炎影像学特征、早期白细胞总数正常或降低或淋巴细胞计数减少”也纳入到疑似病例排查中［6］。同时，对湖北省的疑似病例排查也扩大了范围，凡符合上述临床表现，不一定具备流行病学史即作为排查对象。

在病例确诊中，新型冠状病毒肺炎临床表现较为多样，除典型症状外，还存在轻型、非典型症状、无肺炎表现等情况。李新华等主编的《新型冠状病毒感染的肺炎公众防护指南》介绍了新型冠状病毒肺炎的“非典型”症状：以纳差、乏力、恶心呕吐、腹泻等消化系统为首发表现；以头痛等神经系统为首发表现；以心慌、胸闷等心血管系统为首发表现；以结膜炎等眼科为首发表现；仅有四肢、腰背部肌肉酸痛［24］。

5.1 湖北省以外省份

5.1.1 疑似病例：有流行病学史中任何1条且符合临床表现中任意2条，或无明确流行病史者符合临床表现中的3条，可判定为疑似病例。

流行病学史：①发病前14d内有武汉市及周边地区，或其他有病例报告社区的旅行史或居住史；②发病前14d内与2019－nCoV感染者（核酸检测阳性者）有接触史；③发病前14d内曾接触过来自武汉市及周边地区，或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；④聚集性发病。

临床表现：①发热和（或）呼吸道症状；②具有上述肺炎影像学特征；③发病早期白细胞总数正常或降低，或淋巴细胞计数减少。

5.1.2 确诊病例：疑似病例具备以下病原学证据之一者，可确诊NCP。①呼吸道标本或血液标本实时荧光RT－PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；②呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。

5.2 湖北省

5.2.1 疑似病例：有流行病学史中任何1条或无流行病学史，且同时符合临床表现中任意2条，可判定为疑似病例。

流行病学史：①发病前14d内有武汉市及周边地区，或其他有病例报告社区的旅行史或居住史；②发病前14d内与2019－nCoV感染者（核酸检测阳性者）有接触史；③发病前14d内曾接触过来自武汉市及周边地区，或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；④聚集性发病。

临床表现：①发热和（或）呼吸道症状；②发病早期白细胞总数正常或降低，或淋巴细胞计数减少。

5.2.2 临床诊断病例：疑似病例具有上述肺炎影像学特征者。

5.2.3 确诊病例：临床诊断病例或疑似病例具备以下病原学证据之一者，可确诊NCP。①呼吸道标本或血液标本实时荧光RT－PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；②呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。

但是，近期有病例在多次核酸检测阴性情况下，最终还是被确诊。重庆的专家组成员曾维琼结合流行病学史、胸部影像学检查等，经4次检测对一名黔江病例进行确诊，并指出：“这例患者，没有任何发热咳嗽，是一个非常隐匿的病例”［25］。可见，新型冠状病毒肺炎个体差异表现多样，确诊需严格遵循诊疗方案。

6 临床分型［20］

6.1 轻 型 临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。

6.2 普通型 具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。

6.3 重 型 符合以下任何一条，可判定为重型：①呼吸窘迫，RR≥30次／min；②静息状态下指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压（PaO2）／吸氧浓度（FiO2）≤300mmHg。

6.4 危重型 符合以下情况之一者，可判定为危重型：①出现呼吸衰竭且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭，需ICU监护治疗。

7 鉴别诊断

NCP主要应与流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人偏肺病毒、SARS冠状病毒等其他已知病毒性肺炎，以及肺炎支原体、衣原体肺炎及细菌性肺炎等鉴别，还要与非感染性疾病（如血管炎、皮肌炎和机化性肺炎等）鉴别［20］。新生儿还需要与肠道病毒、单纯疱疹病毒等病毒感染，无乳链球菌、大肠杆菌等细菌感染以及围生期缺氧等原因引起持续性肺动脉高压而造成的低氧性呼吸衰竭相鉴别。此外，严重呼吸暂停引起间歇性低氧或明显咳嗽的新生儿还需要考虑新生儿百日咳的可能性［19］。

Guan等［12］观察样本中最初出现发热症状的患者仅占43.8%，住院后出现发热症状的患者占87.9%。2019－nCoV ARD的无发热情况比 SARS－CoV（1%）和 MERS－CoV 感染（2%）更为常见［26］，因此仅监测患者的发热情况是不足够的。提示了2019－nCoV与SARS－CoV、MERS－CoV相比，虽都属于冠状病毒，但病毒嗜性是有差异的，其相对于SARS－CoV 和MERS－CoV的致死率更低。尽管与SARS－CoV相比，2019－nCoV具有明显高的系统发育同质性，但仍有一些临床特征可将2019－nCoV 与 SARS－CoV、MERS－CoV和季节性流感区分开来［12］。由于疫情突发的局限性，该研究的研究对象可能代表的是更加严重的2019－nCoV 感染患者［12］。

8 治 疗［20］

8.1 治疗场所 ①疑似及确诊病例应在具备有效隔离条件和防护条件的定点医院隔离治疗。疑似病例应单人单间隔离治疗；确诊病例可多人收治在同一病室。②危重型病例应尽早收入ICU治疗［6］。

8.2 一般治疗

8.2.1 卧床休息，加强支持治疗，保证充分热量；注意水、电解质平衡，维持内环境稳定；密切监测生命体征、指氧饱和度等。

8.2.2 根据病情监测血常规、尿常规、CRP、生化指标（肝酶、心肌酶、肾功能等）、凝血功能、动脉血气分析、胸部影像学等。有条件者，可行细胞因子检测。

8.2.3 及时给予有效氧疗措施，包括鼻导管、面罩给氧和经鼻高流量氧疗。

8.2.4 抗病毒治疗：目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。可试用α－干扰素雾化吸入（成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，2次／d）、洛匹那韦／利托那韦（200mg／50mg，每粒）2粒／次，2次／d，或可加用利巴韦林（500mg／次，每日2～3次静脉输注）［20］。要注意洛匹那韦／利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，同时要注意和其他药物的相互作用。

8.2.5 抗菌药物治疗：避免盲目或不恰当地使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物［6］。

8.3 重型、危重型病例的治疗

8.3.1 治疗原则：在对症治疗的基础上积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。

8.3.2 呼吸支持

8.3.2.1 氧疗：重型患者应接受鼻导管或面罩吸氧，并及时评估呼吸窘迫和（或）低氧血症是否缓解。

8.3.2.2 高流量鼻导管氧疗或无创机械通气：当患者接受标准氧疗后呼吸窘迫和（或）低氧血症无法缓解时，可考虑使用高流量鼻导管氧疗或无创通气。若短时间（1～2h）内病情无改善甚至恶化，应及时进行气管插管和有创机械通气。

8.3.2.3 有创机械通气：采用肺保护性通气策略，即小潮气量（4～8ml／kg理想体重）和低吸气压力（平台压＜30cmH2O）进行机械通气，以减少呼吸机相关肺损伤。较多患者存在人机不同步，应及时使用肌松药物镇静及肌松剂。

8.3.2.4 挽救治疗：对于严重 ARDS患者，建议进行肺复张。在人力资源充足的情况下，每天应进行12h以上的俯卧位通气。俯卧位通气效果不佳者，如条件允许，应尽快考虑体外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。武汉市联合医疗救治专家组专家、中南医院急救中心副主任夏剑在介绍危重症患者病例时指出，ECMO只是协助治疗，在严格评估患者情况的情况下才能开展，且肺组织损伤有些并不可逆，完全恢复肺功能并不可能［27］。

8.3.3 循环支持：在充分液体复苏的基础上，改善微循环，使用血管活性药物。

8.3.4 其他治疗措施：①可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况酌情短期内（3～5d）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2mg／（kg·d）。应当注意，较大剂量糖皮质激素的免疫抑制作用会延缓对冠状病毒的清除。②可静脉给予血必净100ml／次，2次／d治疗。③可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。④可采用恢复期血浆治疗。⑤对有高炎症反应的危重患者，有条件时可以考虑使用体外血液净化技术。⑥患者常存在焦虑恐惧情绪，应加强心理疏导［6］。⑦本病属于中医疫病范畴，病因为感受疫戾之气，可根据患者病情、气候特点以及不同体质等情况进行辨证论治。

9 预 后

从目前收治的病例情况看，多数患者预后良好，少数患者病情危重。老年人和有慢性基础疾病者预后较差。

10 小 结

新型冠状病毒是一种新发现的、β属新型冠状病毒，其传染源为有和无该病毒感染的肺炎患者，也可能包括未发病或隐性感染者；经呼吸道飞沫或密切接触传播为主要传播途径，也不排除粪口传播，密闭场所长时间暴露、高浓度环境中存在的气溶胶传播，以及母婴垂直传播，通过眼睛结膜上皮间接传播的可能；人群普遍易感；临床特点多以发热起病，且主要为中低热，病情较重者为持续高热，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍；以呼吸道标本或血液标本实时荧光RT－PCR检测新型冠状病毒核酸、病毒基因测序为主要诊断手段，可结合流行病学和影像学提高准确性；目前没有确认有特效的抗病毒治疗方法，治疗方面主要建议早期试着进行抗病毒治疗，在对症治疗基础上，治疗基础疾病、积极防治并发症，预防继发感染，也可结合中医药进行辨证施治。