变应性鼻炎药物治疗进展

蒙逖航

(广西梧州市人民医院耳鼻咽喉头颈外科，广西 梧州)

0 引言

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特应性个体接触变应原(allergen)后，由免疫球蛋白E(IgE)介导为主的以阵发性打喷嚏、流清涕、鼻塞、鼻痒为主要症状的鼻黏膜慢性非感染性炎症。研究显示，近年来AR的患病率在世界范围内都有明显上升。现今AR的全球患病率在10%～25%左右，约20%～30%AR患者伴有哮喘[1]，也有研究认为，AR伴有哮喘的比例可高达40%[2]。电话问卷调查我国大陆18座中心城市数据显示AR平均患病率为17.7[3]。不同地区地理环境气候条件不同，AR患病率差异较大。AR的发病机制复杂，至今仍未能完全阐明。通常认为AR的发病与遗传因素和环境因素相关。辅助性T细胞(helper T cells，Th)分为Th1和Th2细胞，两者分泌的细胞因子不同，Th1、Th2数量处于相对平衡状态保持人体正常的免疫反应。特应性个体鼻黏膜暴露于变应原后，Th2分化增多反应增强，相对的，Th1分化减少反应不足，Th1与Th2免疫平衡状态被打破，Th2免疫反应占优势，这是AR发生发展的主要免疫机制。随着近年对AR研究的深入，发现T细胞亚型Th9、Th17、Th22等和调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)在AR发生发展中也发挥着重要的作用，它们与Th1、Th2细胞一起组成鼻黏膜复杂的免疫反应调控网[4,5]。变应原、感染等引起鼻黏膜上皮细胞屏障功能减弱也是AR病情加重的一个重要因素。Ⅱ型固有淋巴细胞(group Ⅱ innate lymphoid cells，ILC2)在AR发病中也发挥着重要作用[6]。由于当前对AR的认识有限，AR的治疗仍然是个难题。环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育是当前AR总的治疗原则[7]。免疫治疗近年取得了一些进步，但在治疗便捷性、患者依从性、治疗高效性和安全性等等方面仍然存在众多问题[8]。药物治疗仍然是当前AR最主要的治疗手段。目前用于治疗AR的药物主要有下面几类：糖皮质激素、抗组胺药、抗白三烯药、肥大细胞膜稳定剂、减充血剂、抗胆碱药、中药和鼻腔盐水冲洗[7]。

1 糖皮质激素包括鼻用糖皮质激素和口服糖皮质激素

糖皮质激素有较强的抗炎、抗过敏等作用，可明显减轻AR患者鼻塞、鼻痒、流清涕、打喷嚏等症状，对眼部症状也有效，是目前治疗AR最有效的药物[2,9]，在减轻鼻部症状及改善生活质量上鼻用激素均较口服抗组胺药物有效[10]。鼻用糖皮质激素可用于轻或中-重度的AR患者，可长期使用；口服糖皮质激素仅用于中-重度AR患者，且主要用来控制其它方法无法控制的鼻塞症状，短时间使用，一般不超1周。鼻用糖皮质激素是AR的一线治疗药物，而口服糖皮质激素通常作为AR的二线治疗药物[7,11]。目前临床常用的鼻用糖皮质激素有糠酸莫米松、丙酸氟替卡松和布地奈德等，均为液体剂型。使用时应严格按照说明书方法使用才能尽可能让药液均匀分布于鼻腔深部，使用方法不当药液从前鼻孔流出或药液大部分快速流到咽部，鼻黏膜停留时间短或量不足将影响治疗效果。国外有干粉剂型鼻用糖皮质激素可供患者选用，干粉剂型鼻用激素治疗AR的有效性及安全性也已被证实[12]。现国内尚未见该剂型鼻用糖皮质激素上市。常规剂量的鼻用糖皮质激素副作用轻微，少数患者使用后有轻度局部刺激症状，表现为鼻腔轻微刺痛感、灼热感、干燥感等等，鼻出血少见，偶有患者述药液气味难闻或药液致咽部不适感。虽然目前常用的鼻用糖皮质激素使用后全身吸收的量极少[13]，但AR患者合并有严重高血压、糖尿病、活动性消化溃疡、青光眼等时仍应慎用鼻用糖皮质激素[14]。3岁以下患儿长时间连续使用鼻用糖皮质激素也应谨慎。

2 抗组胺药包括口服抗组胺药和鼻用抗组胺药

组织胺主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，是这两种细胞活化后释放的主要介质，AR的鼻痒、打喷嚏、流清涕等症状主要由组织胺导致。组织胺受体分H1、H2、H3、H4四种亚型。目前临床上治疗AR常用的是H1受体拮抗剂。H3、H4受体拮抗剂在临床研究中也显示出抗炎效应，可以缓解AR的鼻塞、流涕等症状[15,16]。第1代H1受体拮抗剂因有明显的中枢抑制和抗胆碱能作用，故已较少用于AR治疗。现临床上主要使用第2代抗组胺药，主要有地氯雷他定、枸地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、卢帕他定等等。这些药物均为长效抗组胺剂，一般每天服药1次即可。第2代抗组胺药能抑制炎性细胞的聚集和浸润，稳定肥大细胞膜，抑制炎性介质的合成和释放，具有一定的抗炎效应，对鼻塞有缓解作用。口服第2代抗组胺药副作用较少且轻微，但仍有少部分患者服药后出现中枢抑制，表现为轻到中度的困倦、乏力、嗜睡等。第2代抗组胺药口服后多数需经肝脏代谢才生成活性成分，从而发挥药理作用，当和肝药酶抑制药或需经肝脏细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)代谢的药物如大环内酯类抗生素、抗真菌药等合用时血药浓度会增加，潜在副作用会增大。盐酸氮卓斯汀、左卡巴斯汀等是目前常用的鼻用抗组胺药。药液喷于鼻腔后可迅速起效，多在30min内产生明显的治疗效果，尤其适用于需要迅速控制症状的AR患者。约10%的患者鼻用盐酸氮卓斯汀后出现明显的口苦。鼻用抗组胺药其它常见的副反应有鼻、咽部刺痛感、烧灼感等局部不适，少见嗜睡、乏力、头痛等。第2代口服抗组胺药和鼻用抗组胺药均为AR治疗的一线用药，且可与鼻用糖皮质激素、抗白三烯药等联合用于单一药物控制不良的AR患者[7,11,17]。

3 抗白三烯药包括扎鲁司特、孟鲁司特钠、普仑司特、齐留通等

齐留通为5-脂氧合酶抑制剂，可抑制白三烯的合成，主要用于哮喘治疗。在AR治疗中主要应用白三烯受体拮抗剂，目前孟鲁司特钠应用最广。半胱氨酰白三烯是花生四烯酸经5-脂氧合酶途径代谢产生的一类强效炎性介质，由肥大细胞、嗜酸性粒细胞等多种细胞释放，在变态反应的速发相和迟发相中均发挥着重要作用，是引起AR症状的重要炎性介质[18,19]。口服抗白三烯药是AR的一线治疗用药，可以单独应用或与其它抗变态反应药物联合应用，可以明显改善鼻塞和鼻黏膜充血状态，尤其适用于以鼻塞、清涕症状为主的AR患者及AR合并哮喘的患者[7,20,21]。白三烯受体拮抗剂用于花粉症防治时应于花粉播散季节前2周即开始用药[22]。通常抗白三烯药安全性和耐受性良好，需注意其可能诱发的躁动、睡眠异常和抑郁等严重神经精神性异常事件，也可见轻度头痛、咽炎、嗜睡等，偶见转氨酶升高。孟鲁司特钠需经肝脏CYP同工酶CYP3A代谢，合用经CYP3A代谢的特非那定、阿司咪唑、西沙必利等，可使后者血药浓度升高或毒性增加；克拉霉素、红霉素等可抑制CYP3A活性，合用时孟鲁司特钠血药浓度升高或毒性增加。

4 肥大细胞膜稳定剂、减充血剂、抗胆碱药三者均为AR治疗的二线药物[7]，可在单用或联用一线药物仍对症状控制不佳时酌情使用。

抗胆碱药能抑制胆碱能神经释放乙酰胆碱降低迷走神经兴奋性，从而减少腺体分泌和松弛支气管平滑肌。已知体内存在M1～M5五个亚型胆碱能受体。研究认为M3受体拮抗药可减少AR鼻黏膜炎症细胞的浸润和炎性介质的产生，对AR黏膜慢性炎症有治疗作用[23]。异丙托溴铵为非选择性M受体拮抗剂，鼻腔局部使用主要是控制鼻溢液，对AR鼻塞、鼻痒疗效差，目前国内也未见该类药鼻用剂型上市。

5 中药

AR中医称“鼻鼽”或“鼽嚏”，历代中医学家认为脏腑功能失调，尤肺、脾、肾三脏虚损，寒、热、风邪侵袭是鼻鼽的病因病机所在，在治法上多以益气固表、祛风通窍为原则。用于治疗鼻鼽的中药无论内服或外用均种类繁多，根据中医理论辩证论治、因人施治，多有一定的治疗效果。近有李月等[24]运用“鼻玄府”理论，从风论治AR，以“开通玄府”为基本治疗原则，主要应用风药(辛夷、苍耳子、白芷、细辛、桂枝、麻黄等等)治疗AR，疗效明显。研究显示中药制剂醒鼻凝胶滴鼻剂(主要组成：徐长卿、天然冰片、牛黄等)能减少AR鼻黏膜炎性介质、细胞因子的产生，纠正Th1/Th2失衡状态，能减轻AR的症状和体征，其作用和布地奈德鼻喷剂相当或更优[25-27]。当前中药治疗AR在用药种类、剂量、剂型、疗程等尚缺乏统一的标准，没有明确的量效指标，中药的标准化问题也还需要更多的研究。

6 治疗AR的其它药物

6.1 抗IgE单克隆抗体

IgE在AR发生发展中发挥着重要作用，当变应原和效应细胞表面IgE结合诱导效应细胞活化，合成并释放炎性介质、炎症因子和募集炎症细胞[28]。奥马珠单抗(Omalizumab)是重组人源化IgE单克隆抗体，可与游离IgE特异性结合，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞表面IgE高亲和力受体结合，阻止效应细胞脱颗粒；也可以与B淋巴细胞表面的膜IgE(mIgE)结合，降低B细胞白介素4受体(IL4R)表达，从而减少IgE合成[29]。研究显示，奥马珠单抗能改善花粉症伴中重度哮喘患者肺功能，减少哮喘发作次数，也能显著改善鼻部症状[30]。奥马珠单抗在AR的应用时间尚短，长期应用的有效性和安全性还需要进一步的观察。

6.2 维生素D

维生素是人体维持正常机能所必需的一类低分子物质。人体维生素D主要通过食物和皮肤途径获得，以皮肤途径获得为主，即人体皮肤内维生素D3的前体7-脱氢胆固醇经日光(或紫外线)照射后转变成维生素D3，供机体生理需要。既往对维生素D生理作用的研究主要集中在其对磷钙代谢调节作用上。近年研究发现维生素D在AR中发挥着重要的免疫调节作用，参与Th1/Th2平衡的调节[31,32]。维生素D缺乏在AR患者中更多见[33]，AR患者体内维生素D水平普遍偏低[34]，补充维生素D3可改善AR患者的临床症状[35]。但是，维生素D参与体内免疫调节的机制还不清楚，哪些AR患者需要补充维生素D以及补充的量是多少，这些问题都有待进一步的研究。

6.3 克拉霉素

通常认为AR鼻黏膜病理改变是嗜酸性粒细胞、肥大细胞浸润为主的变态反应性炎症。使用主要抑制嗜酸性粒细胞炎症的药物糖皮质激素、抗组胺药、抗白三烯药等能控制大部分AR患者的症状，但仍有少部分AR患者控制不理想。研究人员在AR患者鼻分泌物细胞学检查中发现约15%以中性粒细胞为主，这部分患者使用AR经典治疗药物糖皮质激素、抗组胺药等控制不理想，而应用有抑制中性粒细胞炎症作用的克拉霉素AR症状获得了更好的控制[36]。Chen等[37]根据鼻分泌物细胞学检查不同，将AR分为中性粒细胞型、嗜酸性粒细胞型和混合型进行治疗，结果显示克拉霉素能增加氯雷他定治疗中性粒细胞型AR的疗效。

6.4 A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)

现已明确，AR发病存在神经免疫调节机制，肥大细胞等脱颗粒受P物质(SP)影响，阻断鼻腔副交感神经、抑制神经肽释放可减轻AR症状[38,39]。BTX-A能抑制副交感神经释放乙酰胆碱，减少腺体分泌，减轻粘膜充血；还可作用于感觉神经抑制SP、降钙素基因相关肽(CGRP)和谷氨酸等物质的释放而抑制炎症反应[40,41]。研究显示，双侧鼻腔内注射BTX-A能明显抑制AR症状，疗效持续约8周[42]。有学者在鼻腔注射BTX-A和口服西替利嗪对比研究中发现两者对AR的疗效相当，但BTX-A副作用更少[43]。

7 问题及展望

AR的发病机制复杂，至今未能完全明确。虽然近年AR的免疫治疗、药物治疗或外科治疗等均取得了明显的进步，但治疗有效性、疗效持续性等仍有待提高。对多数AR患者而言，长期的药物控制仍然是治疗的首选。从过去的经验医学到循证医学，再到现在的精准医学，基础研究在不断深入，对AR病因及发病机理认识的深化，将会有更有针对性的药物用于临床治疗。