大黄利胆胶囊对熊去氧胆酸经治的原发性胆汁性胆管炎患者的临床观察*

陈 杰 黄春洋 黄云丽 韩 莹 刘燕敏 单 晶

首都医科大学附属北京佑安医院肝病免疫科 (北京， 100069)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。PBC表现为肝内进行性小胆管破坏、伴汇管区和汇管周围炎症及纤维化，最终可导致门静脉高压、肝硬化，甚至肝衰竭等严重临床后果[1,2]。熊去氧胆酸(UDCA)是目前治疗 PBC 的一线药物，研究发现有40%左右PBC 患者对 UDCA 应答不佳[3]，因此如何提高PBC患者对UDCA治疗的应答率是临床急需解决的问题。笔者对UDCA治疗效果欠佳的PBC患者加用大黄利胆胶囊，效果良好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年12月在北京佑安医院门诊就医的PBC患者65例，其诊断符合中华医学会2015年原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识中的诊断标准[4]。65例均经6个月UDCA治疗后按爱媛标准判断为疗效不佳患者。按随机数字表法将65例患者分为观察组33例，其中男3例，女30例；平均年龄(47.3±8.5)岁。对照组32例，男4例，女28例；平均年龄(48.8±10.2)岁。其中5例患者治疗过程中使用二线药物非诺贝特故剔除研究，实际完成27例。两组患者在年龄、性别、病情、病程方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 排除与纳入标准 排除标准：①年龄<16岁或>70岁；②怀孕及哺乳期妇女；③合并恶性肿瘤者；④伴有严重心、肺、肾功能不全者；⑤对治疗药物过敏者。纳入标准:①16岁<年龄≤70岁者；②符合上述诊断标准者；③签订知情同意书者。

1.3 治疗方法 两组患者均继续口服UDCA(德国Falk药厂)(13～15) mg/(kg·d)；观察组患者加服大黄利胆胶囊(青海君叱制药有限公司),0.6 g/ 次,3 次/d,疗程3个月。之后继续口服UDCA 3个月。两组患者口服UDCA的时间均为1年(包括本研究前的半年)。对两组患者中转氨酶升高者可给予双环醇、甘草酸类保肝药或水飞蓟素胶囊以保肝降酶。

1.4 检测指标 分别在联用大黄利胆胶囊前、联合用药结束3个月时检测患者血生化及免疫学指标。采用OLYMPUS AU400全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白(Alb)；用Array360全自动分析仪检测IgG、IgA、IgM。

1.5 疗效评价方法 UDCA疗效不佳判断标准为爱媛标准[5]。即UDCA治疗6个月后GGT下降≥原值的70%或降至正常为应答，反之则为不应答(即疗效不佳)。大黄利胆胶囊应用结束后3个月按巴塞罗那标准判断应答情况：ALP下降>40%或降至正常[6]。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能及免疫指标检测结果 见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能、免疫指标结果比较

2.2 两组患者口服UCDA 1年时的应答情况 见表2

表2 两组患者口服UCDA1年时的应答情况比较 [例(%)]

2.3 不良反应 治疗过程中两组患者均没有发生严重不良反应，仅观察组有1例患者出现轻度腹泻，予对症治疗后好转，继续接受治疗。

3 讨论

UDCA是唯一多个指南推荐用于治疗PBC的一线药物。UDCA可以延缓PBC患者组织病理学进展，延长患者的生存时间。但UDCA治疗PBC的应答率不高，而目前临床上尚缺乏疗效可靠的二线治疗方法[7,8]。因此尽早判断UDCA治疗效果并寻找合适的治疗措施是临床亟待解决的问题[9,10]。国内有多项研究对联合使用中成药和中药汤剂提高PBC疗效进行了探索，取得了一定的临床疗效，如地五养肝方、养肝化瘀方等[11,12]。但是目前大多数该类研究未对联合用药的患者进行单独使用UDCA的疗效加以判断或预测[13]，可能会将UDCA单药治疗效果理想的患者纳入联合用药，增加患者的用药负担。

郑明琪等[14]总结了UDCA应答不佳的PBC患者中医证型为肝胆湿热兼瘀血阻络证、肝郁脾虚证、脾气虚证、肝郁血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、肾虚寒证和湿热中阻证等。大黄利胆胶囊的主要成分为大黄、手掌参、余甘子，主要功能为清热利湿、解毒退黄[15]，适用于部分UDCA应答不佳的PBC患者。周一鸣等[16]报道大黄利胆胶囊联合UDCA可提高肝内胆汁淤积症的临床疗效。因此笔者认为大黄利胆胶囊可选择用于胆汁淤积的PBC患者，以提高UDCA治疗效果。

部分PBC患者可能在1年时间中病程进展较快，甚至发展至肝纤维化、肝硬化，从而失去二线药物治疗的最佳时机[17,18]。有学者发现UDCA治疗6个月就可以评估是否出现应答，对不应答的患者尽早使用二线药物。本研究采用爱媛标准早期判断UDCA疗效，并对其中疗效不佳的患者加用大黄利胆胶囊，1年治疗结束后，较不加用大黄利胆胶囊的患者，疗效得到了显著提高，使患者病情进展得到了有效遏制。较之我们目前采用的1年判断疗效，疗效不佳的患者再开始选择联合使用非诺贝特等二线药物的方案而言[19]，本研究的6个月判断疗效，并及时加用大黄利胆胶囊，使患者获得了早期治疗的机会，并且疗效尚可，安全性可靠，可作为临床医师选择提高PBC患者UDCA治疗效果的参考方案。但本研究病例较少，也未对包含如死亡、肝移植等肝病终点事件的长期随访，因此该方案是否可改善患者的远期疗效尚不清楚，是下一步研究的方向。