ACA、TIMP-1、25(OH)D水平与急性脑梗死患者病情严重程度及预后的关系研究

刘美玲,许志伟

(中国人民解放军联勤保障部队第九〇九医院急诊科,福建漳州 363000)

急性脑梗死(ACI)的发生会引起炎性反应并影响神经功能，研究认为抗心磷脂抗体(ACA)与中枢神经系统的损伤和炎性反应相关，并且参与了痴呆的发病过程[1]。并且有研究发现，经过治疗，ACI患者认知功能的提高与ACA水平降低有关[2]，但是ACA与ACI病情和预后的关系尚不清楚。ACI诱发的炎症级联反应激活会通过影响金属蛋白酶破坏基底膜和细胞外基质，金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)会通过金属蛋白酶参与ACI的病理进展[3-4]。有研究报道，维生素D的缺乏可能是引起ACI的危险因素，且25羟基维生素D[25(OH)D]与ACI患者的梗死体积有关[5]。本文主要分析ACA、TIMP-1、25(OH)D水平与ACI患者病情严重程度及预后的关系，为临床更好地治疗ACI提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年3月至2018年3月来本院诊治的334例ACI患者作为ACI组，其中男194例，女140例；年龄42～70岁，平均(61.18±3.27)岁。选择同期体检健康者60例作为对照组，其中男33例，女27例；年龄40～69岁，平均(60.42±3.18)岁。两组研究对象的年龄、性别比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，本次研究已经通过本院伦理委员会批准。

1.2纳入、排除标准 纳入标准：(1)年龄40～70岁；(2)符合ACI的诊断标准；(3)从发病到治疗的时间小于24 h；(4)首次发病；(5)患者或其直系亲属知情同意。排除标准：(1)合并其他颅内疾病或精神疾病；(2)合并身体其他部位感染；(3)合并血液学疾病；(4)患有恶性肿瘤；(5)哺乳或妊娠期。

1.3检测指标和方法 分别在患者入院时采集外周静脉血10 mL，静置后在4 ℃下离心10 min(2 000 r/min)，吸取上层血清在-80 ℃下统一保存和检测。采用酶联免疫吸附试验法(试剂盒来自中国碧云天公司)，按照试剂盒说明书加入试剂，通过酶标仪(赛默飞公司)检测ACA、TIMP-1、25(OH)D的水平。

1.4ACI患者病情严重程度判断标准 根据参考文献[6]使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，按照患者病情严重程度将ACI患者分为轻度、中度和重度3组。轻度为NIHSS<4分，中度为NIHSS 4～15分，重度为NIHSS>15分。

1.5ACI患者预后判断标准 根据参考文献[6]，以及神经功能恢复程度分析预后，NIHSS降低>90%且病残分级为0级为基本治愈；NIHSS评分降低<45%～90%合并1～3级病残为显效；NIHSS下降百分比<18%～45%且合并生活不能完全自理为好转；NIHSS下降百分比≤18%或者出现死亡为无效。

2 结 果

2.1两组血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比较 ACI组入院时血清中ACA和TIMP-1的水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，血清25(OH)D水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清ACA、TIMP-1和25(OH)D水平比较

2.2不同ACI病情患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比较 本次研究的334例ACI患者中，轻度组、中度组和重度组分别为100例、142例和92例。中度和重度组血清ACA、TIMP-1水平明显高于轻度组，重度组血清ACA、TIMP-1明显高于中度组，差异有统计学意义(P<0.05)。中度和重度组血清25(OH)D明显低于轻度组，重度组血清25(OH)D明显低于中度组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同ACI病情患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比较

2.3不同预后ACI患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比较 在本次研究的334例ACI患者中，基本治愈、显效、好转和无效患者分别为76例、126例、74例和58例。不同预后ACI患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，较高水平的ACA和TIMP-1与较差的预后有关(P<0.05)，而较低水平的25(OH)D与较差的预后有关(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后ACI患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比较

3 讨 论

急性脑血管病是我国常见病之一，也是致残和致死的主要原因，其中ACI占急性脑血管病的60%～80%。大多数ACI是由颅内动脉的栓塞或血栓栓塞引起的，血压异常、血栓形成、胰岛素抵抗、血小板功能异常氧化和全身性炎症均可能增加ACI的发生风险[7]。动脉血运重建以恢复顺行灌注至缺血区域仍然是ACI的主要治疗方法，然而，预防和早期干预对于改善临床预后至关重要，在这种情况下，寻找新的预测ACI严重程度和临床预后的生物标志物受到了广泛关注。

ACA是一种自身抗体，可与磷脂、磷脂蛋白复合物和磷脂结合蛋白发生反应，通常在患有自身免疫性疾病或感染性疾病的患者中过表达[8]。研究认为，ACA可能参与了脑梗死的过程，多灶性脑梗死患者的ACA水平明显高于单灶性脑梗死患者，ACA高水平的ACI患者发生第二次脑梗死的风险明显增加[9]。研究显示，ACA会影响血管内皮细胞合成前列环素，干扰血栓调节蛋白如纤维蛋白溶解酶、凝血酶Ⅲ等的活性，ACA还可促进血小板功能的激活和微血管疾病，从而参与体内血栓形成。此外，ACA与β2GPI和磷脂复合产物的结合会减少体内三酰甘油的代谢分解，引起体内产生大量的氧化自由基和氧化产物，导致炎性反应，而这些均是ACI发病的主要机制。在本研究中，ACI患者入院时血清ACA水平明显高于健康者，并且不同病情和预后的ACI患者入院时ACA水平有明显差异，高水平的ACA与更严重的病情和更差的预后有关。近年来研究结果发现，ACA可能通过促进炎性反应参与ACI的进展[10]。王梓等[11]研究结果显示，烟雾病患者ACA水平升高。庾建英等[12]发现高水平的ACA与ACI复发密切相关。这提示高水平ACA可能通过促进血栓形成和炎性反应参与ACI的进程，可作为ACI的预测因子。

炎性反应会引起金属蛋白酶等蛋白的上调，其可通过水解细胞外基质参与血管重塑和血管生成，并参与动脉粥样硬化或ACI。金属蛋白酶活性受到TIMP-1的调节[13]。研究已经发现金属蛋白酶与ACI患者预后有关[14]。本研究分析了TIMP-1与ACI患者病情和预后的关系，结果显示ACI患者入院时血清中TIMP-1水平明显高于健康者，并且不同病情和预后的患者入院时TIMP-1水平有明显差异，高水平的TIMP-1与更严重的病情和更差的预后有关。GUO等[15]研究认为，TIMP-2变异与中国汉族动脉粥样硬化有关，可能提高ACI的发生风险。刘莉等[16]研究发现，在ACI发病7 d内TIMP-1水平持续升高，并且发现高水平的TIMP-1可能与高病死率有关。也有研究结果显示，ACI患者经过治疗后，具有较好临床预后患者的TIMP-1水平更低[17]。这提示TIMP-1可作为预测ACI患者病情严重和预后不良的血清标志物。

维生素D是人体必需的维生素，具有多效作用，在多种器官功能中起着重要的作用。越来越多的证据表明，低水平的25(OH)D可能与肥胖、葡萄糖耐受不良、代谢综合征和心血管疾病有关，并且是ACI的危险因素[18]。此外，研究也发现，维生素D对于脑缺血再灌注损伤具有保护作用，并保护脑神经和改善预后[19]。本研究分析了血清25(OH)D与ACI病情和预后的关系，结果显示ACI患者入院时血清25(OH)D水平明显低于健康者，并且不同病情和预后的患者入院时25(OH)D水平有明显差异，低水平的25(OH)D与更严重的病情和更差的预后有关。25(OH)D的体内活性代谢产物具有调节免疫炎性反应的作用，体内研究证实了补充维生素D可发挥急性消炎作用，从而保护缺血再灌注损伤的脑组织[20]。此外，也有研究发现，维生素D通过激活Shh信号通路促进大鼠脑梗死后的脑血管生成，这可能是高水平25(OH)D的患者具有更好预后的原因。有研究发现，维生素D缺乏可能会通过调节TIMP-1水平参与炎性反应进程[21]。而给纤维化大鼠补充维生素D3时发现维生素D3具有调节TIMP-1水平的作用[22]。也有研究结果显示，维生素D缺乏会引起ACA水平异常，从而引起免疫炎性反应[23]。这提示低水平的25(OH)D可能引起ACA和TIMP-1水平的升高，参与免疫炎性反应进程，参与ACI进展和病理损伤过程，并与ACI病情和预后有关。

4 结 论

综上所述，ACI患者血清中ACA、TIMP-1水平升高而25(OH)D水平降低，并且高水平的ACA、TIMP-1和低水平的25(OH)D与更严重的病情和更差的预后有关。关于ACA、TIMP-1和25(OH)D在ACI中的诊断和预测价值得进一步研究，并且其与ACI病理过程的关系需要进一步探讨。