不可逆电击穿肿瘤细胞的仿真研究

朱岳岳, 薛 亮, 冯 悦

(上海电力大学 电子与信息工程学院, 上海 200090)

在人类社会的发展进程中,恶性肿瘤因其不断增加的发病率和致死率逐渐成为严重危害人类生命健康的疾病之一。现阶段治疗肿瘤的传统方法以手术治疗[1-2]、放射治疗[3]以及化学药物渗透等手段为主,不仅治愈率低而且术后可能给患者带来隐患。陡脉冲序列可致细胞膜不可逆性电击穿,从而将肿瘤细胞直接杀死,为肿瘤治疗提供了一种新思路[4-5]。为达到陡脉冲电场的最佳治疗效果,最大程度地杀伤肿瘤细胞且保护周围正常组织不受损伤,需要寻求对肿瘤细胞给予最大程度杀伤的脉冲参数值范围[6-7]。本文利用有限元多物理场耦合仿真软件COMSOL,建立了人体肝脏器官中肿瘤组织的物理模型。通过改变激励脉冲的各项参数,定量分析肿瘤细胞的坏死程度,为电击穿肿瘤细胞的实际操作提供必要的参考。

1 仿真模型的搭建

为了简化运算同时保证可直观地观察到电击穿细胞的坏死情况,本文选用球形单细胞模型用以模拟肝脏内部的肿瘤分布。设均匀介质C为人体肝脏组织,相对介电常数为65,电阻率为0.3 Ω·m;均匀介质D为肿瘤细胞,相对介电常数为40,电导率为0.5 S·m。7针电极模型中的g电极接地,a,b,c,d,e,f电极分别连接陡脉冲电场。搭建的2针电极和7针电极的二维物理模型如图1所示。

图1 电极二维物理模型

2 仿真结果分析

在保证患者安全的前提下,将电脉冲引入癌症组织中。仿真时,陡脉冲脉宽为0.5 s,频率为1 Hz,探针间距为1.00 cm,探针直径为0.40 cm,作用2 s后肿瘤组织坏死现象表现为仅在电极探针周围出现类圆形的损伤。为寻求最佳治疗效果,本文采用的陡脉冲峰值电压以500 V起步,间隔为100 V,对不同等级电压的作用效果进行了仿真。2针电极下,峰值电压为900 V时的仿真结果如图2所示。

图2 2针电极下电压峰值为900 V时肿瘤的坏死情况

通过调节各种参数观察肿瘤组织在均匀介质中发生不可逆性电击穿后的坏死情况,寻找能够最大程度杀伤肿瘤组织且对周围正常组织影响最小的陡脉冲形式。当陡脉冲电压峰值为800 V,900 V,1 000 V时,作用2 s后肿瘤坏死区域开始逐渐向垂直于电极探针连线方向朝外扩展。通过反复实验发现,仿真实验中最佳治疗肿瘤细胞的各项参数如下:脉冲电场的脉宽为0.5 s,频率为1 Hz,电压峰值为1 100 V,作用时间为1.6 s;电极探针针径为0.40 cm,间距为1.00 cm。脉冲电场对肿瘤组织造成的不可逆性电击穿损伤情况如图3所示。

图3 最佳治疗情况下的肿瘤组织损伤情况

由2针电极脉冲电场的仿真结果可知,一支电极探针的杀伤半径约为0.25 cm。对于直径小于0.5 cm的肿瘤细胞来说,可用双电极探针进行组合治疗;对于直径较大的肿瘤细胞,考虑到2针电极电场覆盖面积过窄、杀伤效果不均匀等因素,可以用电极阵列的方式替代2针电极模式。

电极阵列能够增加治疗覆盖区域的多样性和可塑性,使得电极探针所施加的脉冲电场更加全面地覆盖肿瘤组织,进而有效消融肿瘤细胞,防止其再生和扩散。7针电极模型中,将脉宽为0.5 s、频率为1 Hz、作用时间为2 s、峰值电压为900 V的陡脉冲电场作用于均匀肝脏肿瘤细胞组织中,电极探针针径为0.40 cm,间距为0.50 cm,其仿真结果如图4所示。

由图4可知,肿瘤组织的坏死程度和电场强度被控制在电极阵列中间,高电场区域细胞损伤情况均匀,坏死细胞较多,损伤效果随着电极距离的增加而迅速减少,因此对人体器官的损伤较微小。通过对比2针电极与7针电极的仿真结果可知,多针阵列可使高电场强度叠加以加大对肿瘤细胞造成的伤害。

图4 7针电极下电压峰值为900 V时

3 肿瘤细胞定位仿真分析

由上述肿瘤组织损伤轮廓图可知,陡脉冲电场同时作用于正常组织与肿瘤组织的结果不同,其原因在于两者的介电常数不同。一般情况下,正常细胞的介电常数远大于肿瘤细胞,因此肿瘤细胞容易被电击穿。因此,可根据电击穿效应估计肿瘤细胞的位置。将多个肿瘤细胞C和D分散排列,施加陡脉冲电场,观察均匀介质中细胞损伤情况。其仿真模型如图5所示。

图5 分散肿瘤细胞的二维物理模型

在脉宽为0.1 s、频率为1 Hz、峰值电压为1 000 V的陡脉冲电场的作用下,0.5 s后,均匀介质中肿瘤组织受损情况如图6所示。

图6 分散肿瘤细胞模型中肿瘤组织受损情况

由图6可知,不同介电常数细胞的电击穿损伤情况不同。仿真时,正常介质的介电常数的设定值为1 000,正常人体肝脏中细胞的相对介电常数为1.83×106,其他器官组织中正常细胞的相对介电常数同样远大于1 000。因此,若仿真时将正常介质的介电常数的设定值接近人体正常水平时,施加脉冲时的受损情况差异将更明显,观察图像将可更清楚地估计癌变细胞的位置和轮廓。这可为癌细胞的定位与治疗提供一种新思路。

4 结 论

(1) 借助COMSOL有限元多物理场分析软件,仿真均匀介质中脉冲电场强度并观察在不同参数下肝脏组织的受损情况,可知陡脉冲电场强度在两电极探针尖端处场强最高,并以电极探针为圆心向外衰减。

(2) 仿真实验中肝脏肿瘤组织最佳治疗效果的各项参数如下:脉冲电压脉宽为0.5 s,频率为1 Hz,电压峰值为1 100 V,电极探针直径为0.40 cm,间距为1.00 cm。

(3) 2针电极的高电场叠加覆盖面积较小;7针阵列下发生不可逆性电击穿高电场区域覆盖面积较大,当肿瘤组织直径较大时,可改变电极探针阵列以保证有效击穿。

(4) 由于正常细胞与肿瘤细胞的介电常数不同,在相同陡脉冲和电极探针的参数作用下的坏死程度也不同,可以利用这一性质对肿瘤细胞进行定位分析,可为后续治疗提供前期基础分析数据。