番茄红素与神经健康

王 维，郑 霖，李若琪，宋 磊，杨菲宜，王雅靖，宋慧芳

（山西医科大学，山西 太原 030000）

神经系统疾病是威胁人类生命健康的主要疾病之一。由于神经系统的解剖、病理生理变化和功能连接复杂，许多神经系统相关疾病找不到有效的治疗方法，发病率居高不下且仍有上升趋势。阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）和感觉性共济失调等神经系统疾病病因复杂多变且机制多样，如线粒体通路、死亡受体通路、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）/凋亡诱导因子（AIF）通路等异常改变，外周炎症引发中枢神经系统炎症反应，神经递质释放失衡等，这些都可导致神经元功能障碍、抑制神经元再生并诱导其凋亡，造成认知功能的损害和并发症的发生[1]。番茄红素（lycopene，LYC）是天然胡萝卜素中最有效的单线态氧自由基捕获剂，其淬灭单线态氧的能力比β-胡萝卜素强2倍，是α-生育酚的100倍[2]，且代谢产物毒性极低[3]。目前LYC被广泛应用于医学、营养学等领域，作用包括：减少动脉粥样硬化，防治心血管疾病[4]；通过抑制骨吸收，降低骨折风险[5]；改善人体代谢，防治高血脂[6]；抗炎症[7]；增强人体免疫力[8]；降低癌症发病率[9]；降低皮肤粗糙度，延缓皮肤衰老[10]。

1 LYC的抗炎作用

1.1 抑制炎症细胞因子

LYC能降低血清、细胞中白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子水平，从而表现出良好的抗炎作用，对神经炎症疾病起到一定的改善作用。Zhang等[11]评估了LYC对神经炎症引起的抑郁样行为的治疗作用，使用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）建立小鼠神经炎症模型，发现LYC可降低小鼠血浆中IL-6和TNF-α水平及海马中IL-1β水平，从而缓解海马CA1区的神经细胞损伤，改善抑郁样行为。在此基础上，Yang等[12]用LYC治疗高脂血症小鼠，发现LYC可降低甘油三酯（triglyceride，TRIG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），减少高脂血症引发的IL-1和TNF-α产生，减轻高脂血症炎症反应引起的中枢神经系统损伤。

此外，NF-κB被认为是调控机体炎症反应的总源头，在一定刺激作用下，NF-κB可移位到细胞核内，与DNA结合，激活靶基因导致炎症反应产生。唐丽娟[13]采用Allen法建立大鼠脊髓损伤模型，后灌胃LYC进行治疗。结果表明，LYC能抑制NF-κB表达，降低急性脊髓损伤后炎症反应对组织的损伤，并促进大鼠神经和运动功能恢复。综上，LYC可能通过下调NF-κB的表达，抑制细胞炎症因子的产生，从而起到保护神经系统的作用。

1.2 减弱β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）诱导作用

Aβ1-42沉积诱导炎症反应是导致大多数神经退行性疾病发病的主要机制之一。Aβ1-42可诱导学习和记忆障碍，被认为与神经元炎症有关。Wang等[14]对喂饲LYC的小鼠实施腹膜内注射LPS，发现小鼠脑组织中Aβ1-42含量明显降低，Y-迷宫测试和Morris水迷宫测试发现小鼠学习记忆能力显著提高。相同的，Chen等[15]建立秀丽隐杆线虫GMC101株瘫痪模型，相比未处理的GMC101株，经LYC处理后的线虫GMC101株麻痹显著延迟，且外源性LYC可降低Aβ1-42的分泌水平并减弱其毒性。综上，LYC可减弱Aβ1-42基因的表达，下调SH-SY5Y细胞内人Aβ前体蛋白的过量产生，从而减少Aβ1-42分泌。这一点也被Sachdeva等[16]的研究证实：LYC可消除AD大鼠模型中Aβ1-42介导的神经炎症级联反应。

此外，Prakash等[17]向雄性大鼠侧脑室注射Aβ1-42，后给予LYC，发现LYC可使脑内炎性介质如TNF-α、IL-6活性显著降低。在此基础上，刘重斌等[18]通过将Aβ1-42注入大鼠双侧海马区构建AD模型，并对3个干预组连续灌胃LYC，发现脉络丛上皮Toll样受体4（Toll like receptor-4，TLR-4）及NF-κB p65表达均显著下调。综上，LYC可能通过脉络丛上皮TLR-4信号通路，抑制由Aβ1-42引起的炎症介质的产生。

1.3 治疗神经痛

目前已知神经病理性疼痛（neuropathic pain，NPP）的发生与炎症介质、中枢敏化相关。彭冬华等[19]发现LYC灌胃可使NPP大鼠模型的IL-17及高迁移率族蛋白1（high mobility group protein 1，HMGB-1）表达下调。提示LYC可降低IL-17、HMGB-1的表达进而发挥抗炎作用，减轻疼痛。

连接蛋白43（connexin 43，Cx43）是细胞缝隙连接的蛋白通道，现研究表明Cx43表达的上调与癫痫及其他脑神经异常放电类疾病的发生有一定关系。Zhang等[20]建立了小鼠坐骨神经部分结扎后神经性疼痛模型，LYC可使小鼠脊髓星形胶质细胞Cx43表达水平恢复正常，为LYC减少神经性疼痛提供了有力证据。

2 LYC与神经免疫

2.1 抑制小胶质细胞活性

小胶质细胞作为常驻中枢神经系统的免疫效应细胞，在中枢神经系统的损伤及疾病的转归过程中起着重要作用。小胶质细胞对中枢神经系统损伤反应灵敏，能迅速增殖，增加或重新表达MHC抗原，改变免疫学表型，分泌大量炎症因子和细胞毒性物质，诱导神经元死亡。Lin等[21]建立LPS诱导小鼠神经炎症模型并腹腔注射LYC，发现LYC可显著抑制激活的M2小胶质细胞中血红素加氧酶1（heme oxygenase，HO-1）、环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达。Nurit等[22]用LYC处理小鼠小胶质细胞系，发现LYC可有效降低超氧化物的产生，进而抑制NF-κB通路的活化，阻止小胶质细胞向M1表型转型，减少炎症因子的产生。同时，LYC可上调COX-2和诱导型一氧化氮合酶（induction nitric oxide synthase，iNOS），减弱前列腺素E2（ prostaglandin E2，PGE2）、NO、IL-6表达。

2.2 抑制树突细胞（dendritic cell，DC）的成熟

DC是最有效的抗原提呈细胞（antigenpresenting cell，APC）。Kim等[23]用LYC灌喂小鼠并建立LPS诱导模型，观察到共刺激分子CD80、CD86及MHCII表达减少，未成熟DC与成熟DC的比例显著升高。综上，LYC可显著减弱由LPS诱导的DC表型和功能成熟，从而抑制外周免疫应答。

3 LYC的抗氧化作用

3.1 消除氧自由基实现抗氧化功能

LYC可启动体内多条抗氧化途径，如调节抗凋亡蛋白的含量和活性、提高抗氧化酶的活性、减少神经细胞内Tau蛋白的沉积及增加还原型辅酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）的含量等。

3.1.1 消除氧自由基，减少凋亡蛋白含量 研究表明[24]，缺血再灌注后细胞内大量自由基产生，损伤线粒体及内质网等细胞器，进而通过线粒体/细胞色素C通路、死亡受体通路和内质网通路的一个或几个激活Caspase-3，导致细胞凋亡。匡稳定等[25]发现，LYC干预后脑组织内的Caspase-3表达下降，提示LYC可能通过减少氧自由基的产生，减轻大鼠脑缺血再灌注损伤。同时，Wu等[26]用LYC灌喂蛛网膜下腔出血大鼠，也观察到脑组织内的Caspase-3显著减少，可见LYC在蛛网膜下腔出血治疗中的潜在意义。此外，刘重斌等[27]发现LYC灌喂后的鱼藤酮造模的帕金森小鼠脑内Bax/Bcl-2的比值降低。Huang等[28]发现LYC可降低脑组织内Bax/Bcl-2的比值，下调Caspase-3的表达，减轻神经元的过氧化损伤。Hwang等[29]在β-淀粉样蛋白培养的神经元细胞内加入LYC，神经元内活性氧（reactive oxygen species，ROS）明显减少，线粒体损伤减轻，同时凋亡因子表达降低，从而抑制了Aβ1-42诱导的细胞凋亡。

3.1.2 消除氧自由基保护抗氧化酶系统 AD患者的认知功能受损程度与乙酰胆碱酯酶活性相对增高及乙酰胆碱合成减少呈正相关。超氧化物歧化酶（SOD）能清除超氧阴离子自由基，保护细胞免受损伤。陈薇等[30]研究发现LYC能通过抑制神经退行性疾病过程中胆碱酯酶的活力，在一定程度上改善SOD的活性，减轻大脑的氧化损伤。在此基础上，魏延等[31]用LYC预处理模型大鼠脑组织后，SOD及过氧化氢酶（catalase，CAT）水平显著上升，丙二醛（malondialdehyde，MDA）、ROS水平明显下降。众所周知，SOD及CAT等是机体内源性抗氧化酶，可减少体内ROS，减轻氧化应激反应，表明LYC能减少脑组织ROS蓄积和抗氧化酶的消耗并抑制脂质过氧化反应，对脑缺血再灌注后的氧化应激有较好的防治作用。

此外，Yu等[32]观察记忆力减退和氧化应激反应后P301L突变小鼠，发现MDA水平升高伴谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性降低，但用LYC处理后可显著改善记忆缺陷，降低MDA浓度，增加GSH-Px活性，提示LYC能避免氧化应激反应带来的损伤。庞晓萍等[33]观察高脂饮食和腹腔注射链脲佐菌素的大鼠，发现LYC治疗组大鼠脑组织中GSH-Px活性和体内胰岛素水平显著升高，空腹血糖浓度显著降低，提示LYC具有降低血糖水平，改善抗氧化酶活性，提高氧自由基的清除率，对II型糖尿病大鼠脑组织氧化应激损伤具有剂量依赖性的保护作用。

3.1.3 消除氧自由基，减少AD中Tau蛋白的磷酸化AD发生时，蛋白激酶和磷酸酶的调节失衡，Tau蛋白出现过度磷酸化的现象，抑制微管的形成，使正常的生物功能出现障碍，从而导致AD的发生。高鑫雅[34]通过连续注射不同浓度同型半胱氨酸制造AD样记忆障碍的大鼠模型，发现补充LYC后蛋白磷酸酶2的活性增强，可减少PP2A CTyr307位点的磷酸化和Leu309位点的去甲基化，使PP2A的活性恢复，从而改善记忆功能减退的现象。

3.1.4 升高大脑内NADH水平 李晓蓉等[35]研究发现LYC通过增加ADP诱导的线粒体有氧呼吸作用，减弱基础呼吸，使线粒体呼吸控制率明显增加，从而改善NADH途径的呼吸作用，减轻大脑的过氧化损伤，具有较强的抗氧化能力。

过量饮酒与大脑容量和认知能力下降有关，急性乙醇暴露可增加机体的氧化和炎症过程。乙醇可使星形胶质细胞内ROS含量增加，NADH水平降低。用1 μmol/L番茄红素预处理3.5 h可防止原代星形胶质细胞NADH的耗竭，从而起到神经保护作用[36]。

3.2 调节细胞内离子和气体分子

3.2.1 调节Ca2+-ATP酶 金属镉可使小鼠海马神经元Ca2+-ATP酶活性下降，Ca2+浓度升高，广谱自噬相关基因（autophagy associated gene，ATG）的基因表达增加，激活了海马的自噬，从而引发海马细胞的氧化还原应激反应，抑制抗氧化酶活性，使氧化产物堆积。Zhang等[37]研究发现，经LYC治疗后，所有镉暴露引起的小鼠海马功能紊乱均被逆转，并可消除镉暴露引起的神经毒性，这可能与LYC上调Ca2+-ATP酶同种型mRNA的表达及升高Ca2+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，降低细胞内Ca2+浓度有关，从而减轻海马神经元的损伤。

3.2.2 下调细胞内一氧化氮 Chen等[38]发现脑缺血再灌注会产生一氧化氮和过氧亚硝酸盐，使微囊蛋白（caveolin-1，Cav-1）的表达下调，进一步激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthnase，NOS）以促进活性氮的产生。增加的活性氮进一步诱导金属蛋白酶活化并介导血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的破坏，加重脑缺血再灌注损伤中的脑损伤。LYC可使活性氮含量下降，阻断级联反应，并增强过氧化物酶和超氧化物酶的活性，减轻线粒体呼吸链复合酶的损伤，对氧化应激导致的BBB损伤有较好的防治作用。秋水仙碱可诱导大鼠出现认知损害，大鼠海马区内IL-6和caspase-3活性显著增加，线粒体复合酶活性降低，在Morris水迷宫中的记忆能力显著减低。Prakash等[39]发现使用LYC治疗后可显著改善记忆力，减弱秋水仙碱的氧化应激损伤。

4 LYC与神经递质

神经递质是在神经突触传递中担当“信使”的特定化学物质。Lu等[40]发现在没有细胞外Ca2+的情况下，LYC不会影响大鼠突触体中4-氨基吡啶（4-aminopyridine，4-AP）诱发的谷氨酸（glutamic acid，Glu）释放。且囊泡转运蛋白抑制剂巴弗洛霉素能消除LYC对4-AP诱发的Glu释放的抑制，而Glu转运蛋白抑制剂无此效果。综上，LYC可能使细胞内Ca2+浓度降低，抑制PKC的活性，进而减少Glu的释放。Yang等[12]发现LYC剂量与高脂血症大鼠脑组织中Glu/γ-氨基丁酸（GABA）、神经递质受体N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA1R）水平呈负相关，与神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、5-羟色胺1型受体（5-HT 1R）呈正相关，证明LYC能够降低“兴奋毒性作用”，并有效保护神经，抑制神经退行性疾病的发生。此外，Prema等[41]用1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine，MPTP）构建帕金森病模型，发现LYC剂量依赖性地增强MPTP诱导的小鼠中多巴胺（DA）及其代谢物的水平，可见LYC可缓解神经系统的功能紊乱。Sadek等[42]发现谷氨酸钠（monosodium glutamate，MSG）可降低大脑乙酰胆碱活性，而LYC可通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，增加乙酰胆碱活性，减少氧化应激对神经的损害作用。综上，LYC可通过调节神经递质相关受体及酶活性来调控神经递质活性，起到对神经的保护作用。

5 LYC的临床研究

LYC对AD及认知障碍等神经性疾病患者的神经系统具有保护作用。Mullan等[43]测定了424名AD患者及319名认知完整的健康人血浆LYC含量，发现AD患者血浆内LYC含量显著降低。同样，Giavarotti 等[44]纳入65名老年受试者（42名认知完整，23名可能患有AD）作为实验对象的研究有相同的结果。另外，Bun等[45]将918名认知正常者及171名AD患者纳入实验对象的研究发现，食用番茄、n-3多不饱和脂肪酸和银杏叶提取物联合胶囊与较低的AD发生率有关。贺源等[46]通过LYC复合维生素E干预56名轻度认知障碍的老年人的临床试验发现，服用LYC与维生素E联合胶囊可改善老年人认知功能。综上，研究者认为LYC的摄取可能会对AD的发生起预防作用。

6 展望

LYC是自然界中强抗氧化剂，在预防心脑血管疾病、增强人体免疫力、抗癌、抗衰老等方面效果显著。已有大量临床调查表明人患有认知功能障碍的概率和摄入LYC量呈负相关。近年研究发现番茄红素有营养和保护神经细胞、降低AD发生率的作用，并认为LYC除了抗氧化途径，还可通过抗炎症等其他途径对神经进行保护。LYC调节巨噬细胞源性的一氧化氮和炎症因子生成从而控制炎症反应的机制，可能会作为LYC药物开发的新方向。同时研究团队发现LYC能影响神经细胞内Ca2+含量，从而起到营养和保护神经细胞的作用。但以往研究并没有LYC对神经细胞内Ca2+含量影响的直接证据，希望能以此为突破点，进行更为深入的研究。