环孢素眼用制剂的研究进展

薛 松，刘正平, ，陈倩倩，毛楷凡，李大伟, *

（1. 山东省药学科学院，山东 济南 250101；2. 山东福瑞达医药集团有限公司 山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室，山东 济南 250101）

干眼症是泪液分泌过少，或者泪液的流体力学性质改变从而引起眼部不适的一种疾病，其临床症状为眼干发涩，严重的干眼症会导致角膜浑浊乃至失明。干眼症的发病原因复杂，炎症反应、眼表病变及外部环境都是引起干眼发生的因素。另外，泪液的分泌受多个组织的影响，眼球壁和眼球附属器中的任一组织发生病变都会导致干眼症的发病。国内的干眼症发病率逐年增高[1-2]，《干眼临床诊疗专家共识（2013年）》指出中国的干眼症发生率为21 %～30 %[3]，目前国内尚无疗效确切专门用于治疗干眼症的眼用制剂，常用的治疗药物为糖皮质激素类和人工泪液等。对于性激素水平变化而引起的干眼症，有相应治疗干眼症的性激素药物。但这些治疗手段对于严重的干眼症患者来说治疗效果不佳。

环孢素是由11个氨基酸残基组成的环状多肽药物，具有极强的疏水性和较大的相对分子质量（1202.6），其结构见图1。最初是由山德士公司从真菌代谢产物中提取而得[4]。环孢素的溶解度为6.6～106 μg/ml，随温度的改变而变化[5]。因其具有优异的免疫抑制效果，环孢素最初被作为器官移植后的免疫抑制剂使用。1981年作为眼用药物，用于治疗角膜移植后的免疫排斥反应。2002年美国艾尔建公司研制的首款环孢素滴眼液Restasis®被FDA批准用于干眼症的治疗。目前，已有多种环孢素眼用制剂批准上市或进入临床研究，但国内尚未有环孢素眼用制剂上市。

1 已上市环孢素眼用制剂

图1 环孢素结构

因其疏水性和较大的相对分子质量，难以通过眼部的屏障系统到达眼内的病灶部位，因此，目前国内外上市的环孢素眼用制剂的处方组成中使用了蓖麻油、玉米油、乙醇、聚氧乙烯蓖麻油、司盘等助溶剂和表面活性剂。这些助剂在帮助环孢素溶解的同时存在着一定的安全性和刺激性问题。目前国内外共有10种已上市的环孢素眼用制剂（见表1），其中3种为水包油型微乳制剂，6种为胶束型滴眼液，1种为眼膏。这些制剂均没有使用苯扎氯铵作为防腐剂，其中Modusik-A-Ofteno®使用了硼酸、山梨酸作为防腐剂，Lacrinmune®使用了山梨酸钾作为防腐剂，其他制剂均未使用防腐剂。

1.1 微乳制剂

环孢素在中链脂肪酸甘油酯、蓖麻油、玉米油等油溶性溶剂中的溶解度较大，将环孢素制备成纳米乳剂可将环孢素很好地分散在眼角膜表面，还可防止环孢素在角膜表面沉淀，从而提高环孢素的生物利用度。上市的3种微乳制剂中有两种阴离子型微乳制剂和一种阳离子型微乳制剂。艾尔建的Restasis®属阴离子微乳，2002年通过FDA的审批，是最早上市的环孢素眼用微乳制剂[6]。该微乳不含防腐剂，采用蓖麻油作为油相溶解环孢素，以聚山梨酯80作为乳化剂，以卡波姆作为稳定剂。Lacrinmune®是一款在阿根廷上市的环孢素滴眼液，其处方组成与Restasis®相似，也是采用聚山梨酯80作为乳化剂，以蓖麻油作为油相。该微乳制剂采用玻璃酸钠作为增稠剂，可提高该微乳在眼部的停留时间[7]。日本参天制药的Ikervis®使用了中链脂肪酸甘油酯作为油相溶解环孢素，以泰洛沙泊、泊洛沙姆188和氯化十六烷基二甲基苄基铵作为乳化剂。该滴眼液属于阳离子微乳，借助眼角膜与微乳之间的电荷作用可提高环孢素的生物利用度，该滴眼液也是已上市的环孢素滴眼液中浓度最高的[8]。

表1 国内外已上市的环孢素眼用制剂

1.2 胶束制剂

胶束型滴眼液中，表面活性剂的疏水部分靠疏水作用包载疏水药物，亲水部分在外部，相比微乳制剂，胶束型滴眼液清澈透明、用药顺应性更好。另外，胶束型滴眼液的粒径小，比表面积大，所以胶束型滴眼液易通过细胞旁路进入眼内，有利于透过眼部的生理屏障系统，从而提高环孢素的生物利用度。虽然表面活性剂具有一定的临界胶束浓度（critical micelle concentration，CMC），其浓度低于CMC值时，包载的疏水药物会在眼部沉淀出来，影响药物的生物利用度，但滴眼液滴在眼部时表面活性剂被稀释的倍数有限，不足以使其低至CMC以下。另外，即使表面活性剂浓度低于CMC，包载的药物沉淀出来也需要一定的时间，此时间足以使药物转运进眼内。目前上市的胶束型滴眼液有Papilock Mini®、Mini®、ModusikA Ofteno®、TJ Cyporin®、Cyporin®、Cyclorin®和Cequa®，共7种。参天制药的Papilock Mini®是胶束型滴眼液[9]，其配方中添加了羟丙甲纤维素作为增黏剂，通过提高黏度的方式提高滴眼液在眼部的停留时间，增加环孢素的生物利用度。墨西哥的Sophia Laboratories研制的ModusikA Ofteno®，采用乙醇和表面活性剂制得疏水药物递送系统，可很好地解决疏水药物的眼内递送问题[10]。2018年，FDA批准了印度太阳制药的环孢素滴眼液Cequa®，该滴眼液采用聚氧乙烯蓖麻油和辛基酚聚氧乙烯醚为表面活性剂以形成胶束，并采用聚乙烯吡咯烷酮为增稠剂，辅助提高滴眼液在眼部的停留时间，该滴眼液是FDA批准的首款胶束型滴眼液[11]。已上市的环孢素眼用制剂的具体处方组成见表2。

2 处于临床研究阶段的环孢素眼用制剂

2.1 非水溶剂的环孢素滴眼液

最近恒瑞医药集团购买了德国Novaliq公司的环孢素滴眼液CyclASolTM（0.1 %环孢素制剂）专利，该制剂是环孢素的非水溶剂滴眼液，采用全氟己基辛烷为溶剂，目前该滴眼液正在美国进行Ⅲ临床实验。虽采用非水溶剂，但CyclASolTM对眼部组织的渗透性和刺激性均好于Restasis®。该溶剂具有较低的黏度和表面张力及良好的渗透性，可将疏水性药物快速递送到前房内[12]。Ⅱ期临床试验结果显示CyclASolTM的治疗效果优于Restasis®[13]。

2.2 聚合物胶束载药系统

瑞士日内瓦的一家研发机构开发了一种聚乙二醇-聚乳酸两嵌段聚合物胶束用来包载环孢素（ApidSOLTM）。该胶束的稳定性优异，其CMC值为8 mg/L，且其增溶能力优异，使环孢素的溶解度提高了500倍[14-15]。临床前研究未发现该胶束对眼睛的刺激性，该胶束还具有优异的渗透能力，能将环孢素高效地递送到眼内。在疗程为5 d，每天给药两次的情况下，该胶束滴眼液可有效渗透进入角膜，而Restasis®却不能很好地穿透角膜。通过胶束给药可使环孢素在角膜中的浓度达到1540±400 ng/g，而Restasis®给药时却未能检测到环孢素[16]。

表2 已上市环孢素眼用制剂的处方组成

3 环孢素眼用制剂研究展望

随着干眼症病发率的上升，国内对治疗干眼症药物的需求不断增加。但目前国内尚未有治疗干眼症的环孢素滴眼液上市。综合国外环孢素滴眼液的上市情况和临床阶段的研究进展来看，环孢素的分子量大，疏水性强，环孢素滴眼液的研制存在着一定的挑战，主要有：一是解决环孢素的溶解性问题；二是安全性问题，为提高环孢素的溶解性需要使用各种表面活性剂和增溶助剂，要确保这些助剂不会对眼睛产生刺激；三是生物利用度问题，因为环孢素较大的相对分子质量和极强的疏水性，加上眼球屏障系统的阻碍，普通环孢素滴眼液的生物利用度不高，解决此问题需采用纳米技术、新型辅料等。