局部晚期胃癌辅助治疗的研究进展

张善慧，周非，吕红英，梁东海，于洪升

青岛大学附属医院肿瘤综合治疗科，山东 青岛266000

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。世界卫生组织统计数据表明，2012年约有951 600例胃癌新发病例，死亡病例723 100例[1]。手术切除是胃癌的主要治疗手段。目前，D2根治术已成为全球公认的可切除胃癌的标准术式[2-3]。然而，即使经过D2切除，局部晚期胃癌的术后复发率仍然很高，术后5年总生存率Ⅱ期为70%，ⅢA期为47%，ⅢB期为29%，Ⅳ期为15%[4]，局部区域复发、腹膜转移和远处转移是常见的复发模式[5-6]。这是因为在手术区域之外存在不可见的微转移肿瘤细胞，辅助治疗可以在手术前后消灭肿瘤微转移，改善预后，延长生存时间[7-8]。本文基于最新文献和临床试验数据分析，总结术后化疗、围手术期化疗、放疗等多种模式治疗策略的最新进展和未来展望。

1 局部晚期胃癌术后辅助化疗的探索

在过去的30年中，多项随机研究评估了辅助化疗在胃癌中的作用，来自东亚的两项随机Ⅲ期临床研究ACTS-GC和CLASSIC研究，确立了D2根治术后辅助化疗的价值。日本的ACTS-GC研究纳入了1059例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者，试验组患者在接受D2根治术后口服替吉奥（S-1）80 mg/m2满1年，对照组患者仅接受D2根治性切除；最新结果显示术后辅助S-1治疗使死亡风险相对降低34%（HR=0.66，95%CI：0.54～0.82），5年总生存率为71.7%，而对照组为61.1%；且试验组3/4级不良反应发生率低（6.0%厌食，3.7%恶心，3.1%腹泻）[9]。因此，S-1成为Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者术后辅助治疗的标准方案。然而，S-1在ⅢA期或ⅢIB期患者中的治疗获益似乎小于Ⅱ期[10]。韩国的CLASSIC研究是第一项应用含铂类双药联合治疗胃癌的研究，该研究纳入了1035例Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，随机分为单独手术组和术后辅助化疗组[卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）化疗]，结果显示辅助化疗组3年相对复发风险降低 44%（HR=0.56，95%CI：0.44～0.72）[11]。最新结果显示ⅢB期患者获得了较高的5年无病生存率（disease-free survival，DFS）[12]。然而 XELOX方案具有较高的3、4级不良反应（中性粒细胞减少22%，恶心8%，血小板减少8%）发生率[11]。总之，ACTS-GC研究证明了术后辅助S-1治疗在总生存率（overall survival，OS）中的获益和较低的不良反应，但仍需要改善Ⅲ期患者的生存率。CLASSIC研究证明了术后辅助XELOX在3年甚至5年DFS中的显著益处（ⅢB期），但该方案具有较高的不良反应。因此需要更多的临床研究探索低毒性且对Ⅲ期患者治疗有效的辅助化疗方案。

基于ACTS-GC和CLASSIC的研究结果，针对Ⅲ期胃癌患者需要更强化的治疗方案。已经完成的几项Ⅱ期随机试验证明了以S-1为基础联合铂类或多西紫杉醇对D2根治术后Ⅲ期胃癌辅助治疗的安全性及可行性[13-15]。目前一些Ⅲ期临床研究正在探索更强化的治疗方案对D2根治术后Ⅲ期及以上胃癌患者生存的影响，其中，日本的START-2研究正在比较多西紫杉醇联合S-1和S-1单药治疗的3年无复发生存率。韩国的POST研究正在比较S-1+顺铂与S-1+多西紫杉醇对Ⅲ期及以上患者的3年无复发生存率的影响[16]。来自中国的CAPITAL研究将评估S-1+奥沙利铂与S-1单药术后辅助化疗对胃癌患者的疗效和安全性。相信这些研究结果将会改善Ⅲ期胃癌患者生存率低的现状。

2 局部晚期胃癌围手术期化疗的研究进展

与日韩研究结果不同，西方国家对术后辅助化疗进行了广泛测试，均未发现单纯辅助化疗对胃癌患者的生存获益[17-21]。这种差异可能由于不同区域之间生物学异质性或治疗模式不同所致。英国的MAGIC研究和法国的FNCLCC/FFCD研究发表后，围手术期化疗成为欧洲治疗局部晚期胃癌的主要方法，甚至成为美国可接受的治疗策略。理论上进行新辅助化疗的可能益处：①减瘤，促进完全切除[22]；②消除早期潜在的微转移灶[23]；③术前新辅助治疗的依从性高；④评估肿瘤对细胞毒性药物的敏感性，指导术后辅助化疗方案的选择[24]。

MAGIC研究纳入503例Ⅱ期及以上、无远处转移的胃腺癌或下段食管癌患者，随机分为单独手术组和围手术期化疗组，围手术期化疗组在术前和术后各进行3个周期的表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶（ECF）方案化疗。结果显示，围手术期化疗组5年OS为36%，单独手术组为23%，差异有统计学意义（P=0.009）。但整个围手术期治疗方案的完成率仅为41.6%，术前和术后3个周期的完成率分别为91%和76%[25]。

随后法国Ⅲ期FNCLCC/FFCD研究纳入了224例食管下段、胃食管连接处或胃可切除腺癌患者，随机分为单独手术组和围手术期化疗组，围手术期化疗组术前完成2～3个、术后完成3～4个顺铂+氟尿嘧啶（PF）方案化疗，与单纯手术组相比，围手术期化疗组的 5年 OS（38%vs24%，P=0.020）和 DFS（34%vs19%，P=0.003）均显著提高，且围手术期化疗显著提高了根治性切除率（84%vs73%，P=0.040）[26]。

值得注意的是，在MAGIC研究中，围手术期化疗组仅42.5%的患者进行了D2根治术，而FNCLCC/FFCD研究没有描述淋巴结清扫的程度。因此，以D2根治术为基础的围手术期化疗的疗效尚不清楚。另外，MAGIC和FNCLCC/FFCD研究术后辅助化疗的完成率低，很难评估术前和术后化疗对生存获益的相对贡献。后续一系列改善治疗方案后的临床研究均以失败告终[27]。最新发表的来自德国的一项随机、Ⅱ/Ⅲ期临床研究（FLOT4研究）改变了这一局面，该研究纳入了716例cT2及以上和（或）淋巴结阳性（cN+）、非远处转移的胃或胃食管交界处腺癌患者，随机分为试验组和对照组，试验组接受术前、术后各4个周期的多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FLOT）方案化疗，对照组接受术前、术后各3个周期的表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨（ECF/ECX）方案化疗，结果显示，试验组中位总生存期为50个月，对照组为35个月，估计2年、3年和5年生存率增加了9%[28]。此外，试验组显著改善了R0切除和DFS，该研究是围手术期治疗的一大进展。

结合前文所述，在亚洲国家，针对局部晚期胃癌的术后强化辅助化疗的探索结果并不乐观，患者往往表现出较高的严重不良反应发生率，如消化系统症状、骨髓抑制等。目前，亚洲国家正在探索用围手术期方法改善Ⅲ期胃癌患者的预后。韩国的PRODIGY研究目前正在评估围手术期化疗或术后辅助化疗治疗局部中晚期胃癌的疗效，该研究围手术期化疗组术前给予多西紫杉醇+奥沙利铂+S-1（DOS）方案化疗，术后给予S-1单药化疗；术后化疗组仅给予S-1单药化疗[29]。同样正在进行的是中国的RESONANCE研究，该研究旨在评估772例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者行围手术期奥沙利铂+S-1（SOX）方案化疗或单纯术后SOX方案化疗的生存预后[30]。相信这些研究结果将会改善局部晚期胃癌患者的生存预后。

3 放化疗联合治疗的研究进展

3.1 术后辅助放化疗

已有研究发现胃癌根治术后40%～65%的患者会发生肿瘤床、吻合口或区域淋巴结复发，这使局部放疗成为一种有吸引力的辅助治疗手段[31-33]。2001年美国INT-0116研究的公布奠定了术后辅助放化疗的重要地位。该研究纳入556例接受单纯手术或术后放化疗（放疗联合5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸）的胃癌患者，结果显示放化疗组患者3年生存率为50%，而单纯手术组为41%（P=0.005）；中位随访时间超过10年，OS和DFS在术后放化疗组持续获益[34-35]。然而，该研究接受D2根治术的患者不足10%，且对照组未接受辅助化疗，因此，辅助放化疗的作用受到争议，特别在以D2根治术后辅助化疗为标准的亚洲国家。

韩国的ARTIST研究是一项针对458例接受D2根治术的ⅠB～Ⅳ期（M0期）胃癌患者的大型Ⅲ期临床研究，该研究将辅助放化疗（4个周期顺铂+卡培他滨联合同步放疗）与单纯辅助化疗（6个周期顺铂+卡培他滨）进行比较。结果显示两组患者DFS无显著差异（P=0.086）。但亚组分析表明，对术后病理提示淋巴结阳性的患者，辅助放化疗可改善DFS（P=0.037）[36]。后续更新的结果中，两组患者DFS和总生存率仍无显著差异（P=0.092、0.527），然而淋巴结阳性和Lauren分型为肠型的患者，术后辅助放化疗可改善生存预后[37]。

目前正在进行的来自韩国的ARTIST-Ⅱ研究旨在评估基于D2根治术的术后辅助放化疗的疗效。该研究比较术后单药S-1（A组）、SOX（B组）和放化疗（C组）对生存预后的影响。放化疗组接受2个周期SOX方案化疗，然后行同步放疗（放疗总剂量：45 Gy，分25次完成），之后再行4个周期SOX方案化疗。主要终点是DFS，次要终点是OS、安全性。未来的研究结果将进一步评估术后辅助放化疗的疗效。

3.2 新辅助或围手术期放化疗

目前，欧洲国家也在探索化疗基础上联合放疗对胃癌患者生存的影响。来自荷兰的CRITICS研究将788例ⅠB～ⅣA期胃癌患者随机分为两组，一组接受6个周期围手术期表柔比星+顺铂/奥沙利铂+卡培他滨（ECC/EOC）方案化疗，另一组接受术前3个周期的ECC/EOC方案化疗，术后接受45 Gy放疗同步顺铂+卡培他滨化疗，结果显示两组5年OS无显著差异（P=0.99），但放化疗组的血液学毒性轻于化疗组（P=0.01）[38]。在德国POET研究中，新辅助放化疗被认为是有益的，与单纯化疗组相比，新辅助放化疗组的中位3年生存率有所改善（47.4%vs27.7%），且显示出较高的术后病理完全缓解率（15.6%vs2.0%）[39]。

到目前为止，在少数Ⅱ期研究中证明了胃癌术前放化疗的安全性、耐受性和较高的病理完全缓解率[40-41]。正在进行的来自澳大利亚的TOPGEAR研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，该研究将可切除（D1+）的胃或胃食管连接处腺癌患者随机分为两组，一组接受标准的围手术期化疗（术前、术后各3次ECF），另一组接受术前放化疗及术后化疗，旨在探索围手术期化疗基础上联合术前放疗对胃癌患者生存预后的影响，主要终点是OS[42]。另外，来自爱尔兰的ICORG 10-14研究将食管或胃食管连接处肿瘤患者随机分为围手术期化疗组（改良的MAGIC方案）和新辅助放化疗组，新辅助放化疗组接受CROSS方案（卡铂+紫杉醇同步放疗，41.4 Gy/23 f，超过5周），该方案在荷兰CROSS研究中被证实优于单纯手术[43]。该研究的主要终点是OS（至少3年），目前尚未得出结论，相信未来的研究结果将进一步明确辅助放疗的临床价值。

4 小结与展望

目前的临床研究提供了局部晚期胃癌辅助治疗的最新证据，在东亚地区，许多临床研究证实辅助化疗疗效明确。在西方国家，围手术期化疗成为一种标准的治疗方法。在北美地区，INT-0116研究的公布开启了术后辅助放化疗的探索。但由于胃癌的生物学异质性和不同种族间药物耐受性的差异，对最佳治疗方案的选择尚未达成共识，正在进行的前瞻性临床研究可能有助于指导确立辅助治疗的最佳方案及时机。