血管紧张素转换酶2与新型冠状病毒感染相关研究现状

孙 颖 综述，程 标，苏明华 审校

(四川省医学科学院·四川省人民医院，a老年心血管科，b.急诊内科，四川 成都 610072)

1 ACE2的结构和生物学功能

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)是重要的神经内分泌系统[1]。经典的RAS作用轴，是指血管紧张素I(Ang I)在ACE的作用下生成血管紧张素II(AngII)，通过靶细胞表面的G-蛋白偶联受体 AT1发挥作用，称为ACE-AngII轴。该轴的过度激活，可引起血压升高、炎症反应等，造成心肾等靶器官损害[1]。

ACE2是2000年发现的第一个人类ACE同源物。ACE2主要作用AngI，生成九肽Ang 1-9，并进一步在 ACE的作用下生成Ang1-7。ACE2也可直接降解Ang II生成七肽Ang 1-7，作为ACE的反向调节。Ang 1-7通过结合靶器官表面Mas受体，发挥舒张血管、抗炎、抗增殖等对抗RAS经典调节途径的作用，称为ACE2-Ang-(1-7)轴[1]。

正常生理情况下，ACE-AngII轴和ACE2-Ang-(1-7)轴的活性水平处于动态平衡状态。

2 新冠病毒与ACE2复合物结构

2019年12月以来，湖北省武汉市爆发了由新型冠状病毒肺炎引起的急性呼吸道传染病疫情。

新冠病毒主要通过ACE2进入细胞。Yan等[2]全球率先展示了新冠病毒表面S蛋白RBD结构域与细胞表面ACE2全长蛋白形成复合物的冷冻电镜图像。冯怡等也在同期对病毒-受体结合物结构分别做了独立解析[3]。以上研究均提示新冠病毒通过S蛋白的RBD结构域与ACE2的N端活性区结合，形成病毒RBD-ACE2复合结构。He等[4]研究显示，新冠病毒的RBD-ACE2结合自由能显著低于SARS病毒，RBD比SARS病毒的更灵活，故新冠病毒表现出更大的传染性。

3 ACE2的组织分布与新冠病毒检出

研究显示ACE2可表达在肾脏、心血管、胃肠道、呼吸、中枢神经系统及淋巴组织中[5]。ACE2的分布与病毒的复制和检出具有相关性。目前已有研究证据提示，鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、粪便、尿液等标本中均可检测出新冠病毒核酸。

研究提示肺组织中ACE2主要表达在II型肺泡上皮细胞(AT2)上[6]。新冠病毒通过AT2细胞在肺内蔓延引发肺炎。Guan等[7]分析1099例COVID-19患者特征提示，76.4%的病例入院行胸部CT即显示出肺炎的影像学改变。刘茜等[8]通过对COVID-19死亡患者尸检证实，死者肺部损伤明显，呈现深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应。Xu等[9]对患者肺组织进行病检，也显示出双侧弥漫性肺泡损伤等表现。

目前，新冠病毒感染的确诊主要是通过口/鼻咽拭子标本进行核酸检验。Yang等[10]采集COVID-19患者490份鼻拭子、205份咽拭子、142份痰液和29份肺泡灌洗液样本进行病毒核酸检测。结果提示：痰样本最准确，其次是鼻拭子。重症病例发病后8～14天采集的肺泡灌洗液样本阳性率达100%。故国家卫生健康委员会于2020年2月18日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》强调：为提高核酸检测阳性率，建议尽可能留取痰液，实施气管插管患者采集下呼吸道分泌物，标本采集后尽快送检。

ACE2在肠道组织内高表达[5]。Guan等[7]研究显示有8.7%的COVID-19患者出现腹泻和呕吐症状。美国对其第一例COVID-19患者腹泻的粪便样本进行检测提示新冠病毒RNA阳性[11]。Xiao等[12]收集73名确诊患者粪便标本进行检测，阳性率为53.42%，其中更有23.29%患者咽拭子核酸阴性以后，粪便标本仍然核酸阳性。进一步对其中一位患者行内镜消化道取样，发现ACE-2在该患者胃、十二指肠和直肠腺上皮细胞表达，同时在这些组织的腺上皮细胞检测到新冠病毒核衣壳蛋白。

肾小管细胞表达ACE2[5]。Fan等[13]研究发现，3%～10%的COVID-19患者出现肾功能异常，包括肌酐或尿素氮升高，约7%的患者出现急性肾功能损害。2020年2月22日广州日报报道[14]，赵小满等从新冠肺炎患者尿液中分离出新冠病毒，对公共卫生安全防控提出警示，但结果尚未在学术论文中发表。

Fan等[13]还报道了感染新冠病毒后，睾丸中的ACE2表达可能导致睾丸受损。Wang等[15]研究指出，ACE2主要富集在精原细胞、支持细胞和间质细胞上，提示睾丸是新型冠状病毒攻击的高危器官，一旦感染生精功能将会受阻甚至受损。

Huang等[16]报告的武汉最早确诊的41例患者中，有12%诊断急性心肌损伤，主要表现为高敏肌钙蛋白I水平升高。另一组138例患者的研究中，有16.7%的患者发生心律失常，7.2%的患者伴有急性心肌损伤[17]。心脏高表达ACE2，但Xu等[9]获得的患者心脏活检样本却没有分离到新冠病毒，提示病毒感染心肌感染可能还需要其他辅助因子，另外心脏的解剖学位置可能也是病毒不易入侵的原因之一。动静脉内皮细胞、动脉平滑肌细胞均表达ACE2，故病毒一旦进入血液循环将很容易传播[5]。

ACE2位于X染色体，但ACE2活性的性别差异是由于卵巢激素环境中雌二醇的存在，而不是性别染色体剂量的差异引起的[18]。实际上男性受感染的风险并未比女性低[7]。说明ACE的量与感染风险并不一定呈正相关，是否受感染还与病毒吸入量、致病力以及机体自身免疫力有关。

4 ACE2与新冠病毒导致的组织损伤

ACE2是保护急性肺损伤的关键分子。与正常野生型小鼠相比，ACE2基因敲除小鼠在诱导因素下可表现出非常严重的急性肺损伤病理表现，而重组人ACE2对SARS病毒、酸吸入和败血症等引起的急性肺损伤均有保护作用[6]。

新冠病毒通过ACE2受体入侵肺泡后，利用胞内营养物质大量复制，将引起AT2细胞死亡。AT2细胞凋亡引起肺泡表面活性物质缺乏，引起肺泡的表面张力增加，大肺泡破裂、小肺泡萎缩[6]。AT2细胞可以转化为I型肺泡上皮细胞，作为“干细胞”修复肺损伤。当AT2凋亡严重时修复受阻，成纤维细胞出现代偿性增殖与分化，肺纤维化形成，机体通气功能难以恢复[19]。AT2细胞通过钠离子通道发挥液体转运功能。AT2减少导致的肺泡内液体积聚是肺水肿的发生机制[6]。故感染新冠病毒的患者一旦进入重症肺炎阶段，死亡率增高。

新冠病毒还可通过下调ACE2表达，破坏ACE-AngII轴与ACE2-Ang-(1-7)轴的平衡，造成组织损伤。SARS相关研究已证明，冠状病毒感染导致ACE2水平下降，但ACE未受影响[20]。升高的AngⅡ过度激活肺部AT1受体，可引起肺部毛细血管通透性增加出现肺水肿，同时加重炎症反应和细胞凋亡，加速肺损伤[21]。AngII可引起T淋巴细胞激活。Huang等[16]文章指出，与正常对照组相比，新冠病毒感染患者的血浆样本中IL-1b、IFNγ、IP-10、MCP-1有所升高；而与症状较轻的患者相比，ICU中的重症患者血浆中G-CSF、IP-10、MCP-1、 MIP-1α与TNFα表达升高，说明细胞因子风暴与患者感染的严重程度之间存在相关性。王福生等[9]对COVID-19患者的外周血进行流式细胞仪检测发现，T淋巴细胞过度激活，尤其表现为高致炎性的Th17比例升高，以及CD8+T细胞的细胞毒颗粒增加，提示肺部病变部分是由严重的免疫损伤所致。AngII水平相对或绝对升高，还可诱导心血管疾病的发生或是加重已有心血管基础病的严重程度，诱发或加重肾脏损伤。炎症反应失控及多器官功能受损被推测是COVID-19患者死亡的重要原因[22]。

从病毒感染到发生肺损伤的进程来看，ACE2既是冠状病毒感染人体的靶点，同时在发生感染后，ACE2水平下降甚至缺失，也是导致新冠肺炎患者肺损伤和肺衰竭的重要病理因素之一。但需要认识到，ACE2下降也是机体减少病毒入侵的自保措施，是新冠病毒感染呈现自限性、自愈性的基础。

5 以ACE/ACE2轴为靶点的COVID-19治疗

至今仍缺乏针对新冠病毒的特效药，研发调控RAS尤其是靶向 ACE2的药物将有可能成为治疗新冠肺炎的切入点。

S蛋白是新冠病毒的主要表面抗原成分，具有抗原决定簇，可诱导抗体的产生。针对S蛋白的抗体，即中和性抗体，可与病毒结合，使其不再结合ACE2无法入侵细胞。其它抗体能妨碍新冠病毒S蛋白的RBD与ACE2复合物有效结合需形成的三位构象，亦能发挥阻滞作用。抗原抗体复合物的形成，还可启动机体免疫细胞对病毒颗粒的吞噬，清除病毒。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第六版)已提出康复者血浆治疗可适用于病情进展较快、重型和危重型患者[23]。但赵建平建议使用康复者血浆前测定保护性抗体滴度[24]。

针对病毒感染后ACE2缺失造成的急性肺损伤，可以通过外源性补充ACE2，或者降低AngⅡ的浓度，抑制AT1受体等方法缓解肺部损伤。动物研究证实：人重组ACE2蛋白注射到酸损伤ACE2敲除小鼠后，急性肺损伤症状得到改善[21]。北美一项Ⅱ期临床研究，对10例确诊的急性呼吸窘迫综合征患者应用人重组ACE2注射治疗后，发现AngⅡ水平快速下降，Ang1-7水平也得到回升，初步显示在人体补充ACE2能够重塑肺部ACE2/ACE平衡，治疗急性肺损伤具有良好的安全性和可行性[25]。

在此次COVID-19疫情中，中药防治药方中大多包含了黄芪、人参、槟榔、金银花、连翘等。已有研究证实，黄芪、人参、山药、槟榔等均表现出了对RAS的调控作用[22]：黄芪中的单体黄芪甲苷可以激活RAS系统中的ACE2-Ang 1-7-Mas通路，使ACE2、Ang1-7、Mas水平升高，从而起到呼吸系统的保护作用。人参皂苷Rg3通过上调肾脏中ACE2的表达，增加AngII的降解，可减轻肾脏中由AngII介导的炎症、氧化应激，从而减轻肾脏的病变。

ACEI、ARB类药物是常用RAS阻断剂类降压药。ACE的催化活性可被ACEI如卡托普利、依拉普利阻断，但ACE2的催化活性不受ACEI类药物影响。Hagiwara等[26]研究显示，对于脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠给予依那普利处理可以快速降低AngⅡ水平。卡托普利还能降低脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠IFN-γ、PGE2、TGF-β1水平，升高IL-4水平，调节机体的免疫系统反应，减轻轻肺部炎症和肺损伤[27]。Ferrario等[28]给大鼠应用ACEI(赖诺普利)和ARB(氯沙坦)后，血压下降的同时，ACE2水平分别增高4.7和2.8倍。Haga等[29]使用SASR病毒S蛋白的片段来模拟病毒对ACE2蛋白的下调作用，实验结果显示Spike-Fc可以加重酸造成的急性肺损伤，使用氯沙坦可以缓解Spike-Fc加重的这一部分损伤。

理论上讲，ACE2是病毒的结合受体，RAS阻断剂导致的ACE2升高可能方便病毒进入细胞或加速病毒复制。但目前还未见RAS阻断剂类药物是否会增加新冠肺炎风险的报道。但ACEI可以抑制缓激肽释放酶抑制缓激肽降解，有增加咳嗽和血管神经性水肿的风险。所以目前RAS阻断剂在COVID-19的治疗中的使用还未达成共识，需要在未来的临床、科研中得到答案。

6 总结和说明

ACE2在新冠病毒感染和COVID-19病程进展中发挥了重要的作用。新冠病毒通过ACE2受体入侵细胞，一方面造成被感染细胞的直接凋亡，另一方面下调ACE2含量，打破ACE/ACE2轴平衡，造成AngII绝对或相对升高，作用于相应的靶器官造成间接损害。针对ACE/ACE2轴的药物治疗，有可能成为防控新冠疫情的有效途径。

本文中有部分研究成果来自预印本发表的论文，可能会产生一些学术争议。但新冠疫情作为严重危害人民健康的急性呼吸道传染病，科研工作者出于和同行交流目的自愿以预印本形式发布科研结果，本文就相关研究进行综述，目的在于给目前忙碌的临床一线医生提供参考，为进一步开展相关研究拓展思路。