慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的研究进展

童慧， 王迎难

（三峡大学人民医院 宜昌市第一人民医院呼吸与危重症医学科， 湖北 宜昌443000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD） 和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSA） 都是常见的呼吸道疾病， 1985 年， Flenley 首次将COPD 和OSA 两者共存称为重叠综合征（OS）［1］。 研究表明OSA 患者COPD 罹患率显著增加［2］， 同时COPD 患者的OSA 患病率也显著增加， 尤其是肥胖患者， 但患病率差异很大， 约在5%～85%之间［3］。 一般认为OS 患病率与COPD 严重程度有关， 轻度患者发生率低， 而中、 重度COPD 并发比例高， Soler 等［4］通过多导睡眠监测（PSG）， 以睡眠呼吸紊乱指数（AHI） ＞5 次／h 作为OSA 诊断标准的研究中发现，中、 重度COPD 患者OSA 的患病率高达66%。 一项以Berlin 睡眠质量评估问卷作为评估标准的研究， 发现COPD 患者OSA 患病率明显高于对照人群（55.2% vs 7.5%）［5］。 Shawon 等［6］对21 项观察性研究（共29 341 例患者） 进行的Meta 分析中， 发现OS 在普通人群和就诊患者中都不常见（约占1.0%～3.6%）， 但在OSA （7.6%～55.7%）或COPD （2.9%～65.9%） 患者中所占比例明显提高。 然而， 目前尚没有明确的流行病学数据显示OS 患者的患病率， 不同文献报道的OS 患病率差异较大， 可能与评价方法、 诊断标准等因素有关。 目前， 在中国报道的OS 发生率为26% ～52%［7－9］。 另有研究发现AHI≥5 次／h 及GOLD 分级为1 级（FEV1≥80%预计值） 的亚临床型OS的患病率约为4%［3］， 无症状的OS 患者的比例可能更高， 约58%的体型肥胖的COPD 患者无OSA临床表现但存在OS［10］， 因此， 我们在临床上遇到单纯的COPD 或者OSA 患者， 尤其是肥胖患者时，都要筛查是否存在OS。

1 COPD 与OSA 的相互作用

COPD 与OSA 之间存在相互作用的复杂现象。OS 患者可表现出与睡眠相关的低氧血症和高碳酸血症［3］， 及与之相关的病理生理变化和并发症，增加COPD 急性加重（AECOPD） 的发作频率和死亡风险［11］。 有研究表明， OS 的通气化学反应低于单纯OSA、 COPD 患者［12－13］。 COPD 患者睡眠中尤其在快速眼动睡眠（REM） 期间， 由于通气量不足及呼吸驱动力下降， 气道阻力及功能残气量（FRC） 增加， 缺氧加重， 在合并OSA 时， 由于上气道狭窄和上气道阻力增高， 血氧下降更严重［14］。相较于单纯COPD 或OSA， OS 出现肺动脉高压及右心衰竭的时间更早， 睡眠呼吸紊乱是COPD 急性加重的独立危险因素［15］。 而且， 未接受无创正压通气治疗的OS 患者的死亡风险增加［11］， OS 死亡风险是单纯COPD 的7 倍［16］。 研究发现， 与单纯COPD、 OSA 相比， OS 患者夜间低氧时间长、程度重、 睡眠质量差， AECOPD 频率及心血管事件增多［6］， 生活质量、 运动耐力降低， 且合并症更多， 死亡率更高［17］。 OSA 和COPD 均提升患者交感神经兴奋性， 与单纯OSA、 COPD 相比， OS患者心率变异指数的低频率／高频率比率显著增加， 表明OS 患者心脏交感神经兴奋性明显加强，OS 患者心血管事件及死亡风险增加可能与之有关［18］。 此外， 气道炎症和全身炎症反应在COPD和OSA 的发病机制中起重要作用， 并且由潜在的COPD 和OSA 组成的OS 的炎症反应， 即使不是协同的， 也可能是相加的［19］。 与COPD 患者相比，OS 患者肺泡灌洗液（BALF） 中单核细胞、 中性粒细胞计数及TNF－α、 IL－8 水平明显升高， 这些较高水平的气道炎症因子与低氧血症的严重程度呈正相关［20］。 以上这些强化的神经、 炎症反应，导致OS 患者肺动脉高压、 肺心病和呼吸衰竭将更早发生， 是OS 患者预后不良的主要原因。

目前， 大多数研究指出OSA 可以加快COPD的病理生理进程， 但目前国内外关于OS 病理生理机制研究仍不够深入。 也有研究提示二者的相互作用并不强， 认为单纯COPD 夜间缺氧及生活质量与OS 相比差异并无统计学意义［3，15］， 这不排除与研究人群不同、 病例数量不足有关。 近年来的一些研究发现， COPD 对OSA 有一定的保护作用，即COPD 的过度充气对OSA 的上气道陷闭有一定保护作用［21］。 Krachman 等［22］研究指出肺容积是维持上呼吸道开放的重要决定因素， 即过度充气对OSA 可能具有一定的保护作用， 但肺容量与OS的关系仍需进一步研究阐明。

2 临床表现

OS 患者并无特征性的临床表现， 不同患者主诉往往不同。 其临床特征主要体现在睡眠质量下降、 夜间和白天低氧血症、 早晨头痛等方面。 睡眠质量下降主要是总睡眠时间缩短、 睡眠质量低、唤醒指数增高、 打鼾及夜间觉醒等［23］。 除COPD典型的咳嗽和气喘症状外， 如果COPD 患者在清醒时出现异常低氧血症或高碳酸血症， 并且伴有肺动脉高压， 不明原因晨起头痛， 也应进行多导睡眠监测； 患有持续性打鼾、 呼吸暂停、 窒息和白天过度嗜睡的COPD 患者也应进行多导睡眠监测， 以确定他们是否为OS 患者［24］。

3 治疗进展

目前， OS 的诊断和治疗均没有指导方针， 主要是COPD 和OSA 的综合治疗， 减少AECOPD 发作次数， 延缓疾病进展， 预防频繁发生睡眠呼吸紊乱， 减少并发症， 提高患者的生活质量。

3.1 一般治疗

3.1.1 控制体重 肥胖是OS 发病的重要危险因素之一。 研究表明， 随着体重增加， 呼吸暂停的可能性将增加， 体重指数 （BMI） ＞32 kg／m2的OSA 患者经减肥治疗后呼吸暂停次数减少， 日间嗜睡症状也有所减轻［25］。 因此， 体重控制对OSA患者有益， 但对于COPD 患者， 低体重往往意味着高死亡率［26］。 然而， 对于轻中度COPD 患者，口服二甲双胍及适当的饮食和锻炼有一定的益处［27］。

3.1.2 控制吸烟、 体位治疗及呼吸康复锻炼 吸烟是COPD 发病最重要的环境因素， 吸烟会增加夜间缺氧和高碳酸血症的发生率［28］。 另外， 由于咽腔多由软组织组成， 缺乏完整的骨骼结构支撑，主要依靠肌肉的收缩来调整咽腔大小。 在睡眠期间， 特别是在REM 期间， 咽部肌肉张力降低， 并且重力原因导致舌根和软腭在仰卧睡眠期间向后移动使咽腔更为狭窄， 这可导致仰卧位和侧卧位缺氧程度的显著差异， 故患者侧卧位有利于减少上呼吸道塌陷和阻塞［29］。 此外缩唇－腹式呼吸，阻力呼吸运动和其他呼吸运动可以在一定程度上改善肺功能， 增加患者6 min 步行距离［30］。

3.2 加强COPD 管理 研究表明， 对于轻中度COPD 患者（GOLD 分级1 级和2 级）， 噻托溴铵治疗24 个月， 可显着改善FEV1， 减缓FEV1 的年降幅， 并减少急性发作的次数， 改善生活质量［31］。在中重度患者的治疗中， 许多研究显示长效β2 受体激动剂（long－acting β2 receptor agonist， LABA）+长效M 胆碱受体阻滞剂（long acting muscarinic cholinergic antagonists， LAMA） （如沙美特罗+噻托溴铵） 用于减少COPD 急性发作频率、 改善FEV1及生活质量， 其优于LABA+吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid， ICS） （如布地奈德+福莫特罗）［32－33］。 因此， 在GOLD 指南2017 年报告中，将LABA+LAMA 作为治疗的基础用药［34］。 一些研究表明， 三联疗法较单药和双药治疗效果佳。FULFILL 三联研究使用糠酸氟替卡松／芜地溴铵／维兰特罗治疗严重COPD 患者24 周， 发现三联疗法在改善肺功能和生活质量方面优于ICS／LABA，提示在ICS／LABA 的基础上添加LAMA， 可以进一步改善患者的肺功能和生活质量［35］。

3.3 无创机械通气治疗 OS 患者同时存在上、下气道阻塞， 缓解气道阻塞是治疗的关键。 无创机械通气（NIV） 可以改善患者的呼吸生理参数和预后， 有利于呼吸肌疲劳的缓解， 下调二氧化碳分压， 减少心血管事件的发生， 降低病死率［36］。无创气道正压通气治疗常用模式包括双水平气道正压通气 （bilevel positive airway pressure ventilation， BiPAP）、 CPAP 并智能持续气道正压。 OS患者应采用无创气道正压通气治疗， 并结合患者血气分析和病情选择合适的呼吸机模式［37］。 在OS治疗中应用得较多的是BiPAP， 与间断双水平气道正压通气相比， 持续BiPAP 疗效较好， 可持续增加氧气浓度， 避免因间断通气影响疗效， 可明显改善缺氧、 预防二氧化碳潴留， 改善患者预后［38］。 但在应用时， 患者可能会出现腹胀等不良反应， 应注意避免和随时监测血气变化。

3.4 手术治疗 悬雍垂腭咽成形术（UPPP） 是OSA 的有效治疗方法。 该方法通过口腔去除扁桃体， 及一些软腭的后缘包括悬雍垂， 其增加了口咽和鼻咽入口的直径， 减少因括约肌引起的痰量，以防止上呼吸道阻塞并达到治疗目的［39］。 同时，也可以使用激光辅助咽成形术、 下颌骨前移位、颌面前移和舌骨肌悬吊术［40］。 重度COPD 患者可通过胸腔镜或开胸手术进行肺减容术， 通过切除肺气肿的部分肺组织， 改善通气， 减少残余空气量， 实现姑息治疗， 此外， 减容术可使血清TNF－α、IL－1、 IL－6 等炎性因子降低， 可在一定程度上改善气道炎症［41］。

综上所述， OS 的患病率因抽样人群的不同而不同。 OS 的危险因素与OSA 和COPD 相似， 但OS 患者更有可能是年龄较大、 肥胖、 吸烟、 疾病控制较差、 基础疾病多（如心血管疾病、 糖尿病等） 者。 当COPD 和OSA 并存时， 神经、 炎症、心血管和自主神经功能紊乱等不良反应可能会加剧， 导致昼夜呼吸紊乱和临床预后较差。 建议使用有效问卷 （如睡眠呼吸暂停临床评分） 对COPD 患者进行OSA 筛查。 应进行肺功能和多导睡眠监测（PSG） 检查以确定OS 的诊断。 OS 的管理包括使用当前临床指南优化对潜在疾病（COPD 和OSA） 的治疗， 并采用个体化治疗。 目前OS 的综合药物治疗方法尚不完善， 还需科研及临床工作者的进一步研究。