老年急性单纯性创伤性脑损伤患者凝血指标与进展性出血性损伤的相关性

胡 悦 宋灏哲 陈佳树 梁雨婷 赵安琪 王沐榕 李力卓

(1.首都医科大学第一临床医学院急诊专业，北京 100053；2.首都医科大学第一临床医学院15级长学制临床医学专业，北京 100053；3.首都医科大学第一临床医学院15级长学制临床医学专业(儿科班)，北京 100053； 4.首都医科大学第一临床医学院16级长学制临床医学专业(儿科班)，北京 100053；5.首都医科大学第一临床医学院16级长学制临床医学专业，北京 100053；6.首都医科大学宣武医院急诊科,北京 100053)

进展性出血性损伤(progressive hemorrhagic injury，PHI)作为创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)的继发损伤往往会加重病情，早期防治对改善临床预后有重要意义。凝血功能与PHI的发生密切相关，检测凝血指标有利于及时发现PHI，但各凝血指标的临床预测价值尚不明确。本文对TBI后PHI与凝血指标的相关性进行如下综述。

1 创伤性脑损伤

创伤性脑损伤是临床较为常见的创伤，多由交通事故、摔倒、暴力事件等原因导致。分为原发性损伤和继发性损伤，原发性损伤指外力直接作用导致脑组织的损伤，继发性损伤包括一系列病理生理过程[1]如氧化应激、水肿形成、血-脑脊液屏障破坏、炎性反应、颅内血肿形成等对脑组织形成的二次损伤。创伤性脑损伤全球每年发生5千万例，中国年均60万例，占全身各部位损伤的10%～20%，仅次于四肢伤，位居第二位，致死率和致残率居全身创伤首位，病死率可达20%～40%，为社会带来沉重负担。据统计[2]，摔倒已经成为美国55岁以上人群主要的导致颅脑创伤的原因，随着人口老龄化的发展，我国也呈现摔倒致老年人创伤性脑损伤发生率上升的趋势，此外，有研究[3-5]显示,老年颅脑创伤患者较非老年颅脑创伤患者更易出现不良预后，因此关注老年颅脑创伤患者的发病对临床有重要意义。颅脑创伤往往在创伤后即刻或数小时内即出现明显症状，但PHI在受伤早期因症状轻微不易发现，一段时间后才出现明显表现，这往往导致临床诊断和治疗的延迟，因此，寻找预测PHI发生的指标对临床发现高风险患者并予以密切关注有重要意义。

2 进展性出血性损伤

进展性出血性损伤是创伤性脑损伤后重要的继发性损伤之一。早在1891年, Bollinger[6]首次根据脑外伤患者尸检结果描述了“继发性颅内血肿”。1938年Doughty[7]提出了“外伤性迟发性颅内出血”的定义。20世纪90年代, 随着电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)技术的发展, 有学者[8]根据动态CT扫描结果观察到颅内出血病灶进展的现象并将其纳入对PHI的描述中。目前PHI的定义在各研究中没有统一，但结合文献[9-12]可见，较为普遍认可的脑创伤后进展性出血性损伤定义应包含外伤性进展性颅内血肿和外伤性迟发性颅内血肿两部分。前者指的是外伤后首次头颅CT扫描即已存在、再次CT扫描或手术证实体积增大的血肿, 出血病灶的大小增加不少于首次CT扫描出血病灶的25%；后者指的是首次CT检查未发现、再次检查出现或血肿清除术后另一部位又出现的血肿，以上两者均不包括手术后手术部位因止血不彻底造成的再出血。根据出血的不同位置可将PHI分为硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑内出血、脑室内出血和多发性血肿，脑挫裂伤或者蛛网膜下腔出血可单独发生或者合并出现。

2.1 发生率及危害

不同研究[13-14]显示，脑创伤后进展性出血性损伤的发生率为1.37%～60%，引起巨大差异的主要原因包括各研究对进展性出血性损伤的定义不同而导致的患者纳入标准及排除标准的差异，CT检查的方法及时间差异等。杨明飞等[13]根据格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale， GCS)将老年颅脑创伤患者病情严重程度分为轻、中、重度，患者PHI发生率依次为10.53%、52.94%和38.89%。

进展性出血性损伤的特点是隐匿性较强、病情变化快，往往在患者有可察觉的症状出现时，病情已经进展到一定程度，这为临床及时治疗带来困难，因此往往与不良预后密切相关，研究[2]表明PHI患者一年内的不良预后发生风险比非PHI患者高出4～5倍。

2.2 高危因素

目前颅脑创伤后发生进展性出血性损伤的高危因素尚无定论，有多因素分析[11，15]显示：年龄、受伤到首次CT检查的时间、初始血肿量大小、两次CT血肿量差、凝血功能紊乱、低GCS评分、蛛网膜下腔出血等是脑创伤后发生进展性出血性损伤的独立危险因素。袁方等[16]研究认为D-二聚体升高、血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)延长、高龄、血小板计数降低、中线移位、脑实质内出血/脑挫伤、高血糖是脑外伤后继发进展性出血的独立危险因素，基于这些预测因素建立的预测模型可以早期预测脑外伤后进展性出血的发生。此外，瞳孔反射异常/瞳孔扩大、意识障碍、低灌注、男性等也被认为是PHI发生的危险因素[17-18]。

高龄已经被普遍证实是PHI发生的危险因素，老年患者较中青年患者更易发生PHI的可能原因如下：①老年生理性脑萎缩使颅骨与脑组织间隙增大, 脑血管硬化脆性增大，顺应性减低, 外伤后更易引起脑挫裂伤[19]；②老年患者更易合并高血压、糖尿病, 导致血管损害更易发生PHI；③老年患者较非老年患者更易出现颅脑创伤后凝血障碍[20]，也更易合并肝脏疾病引起的凝血功能异常，从而促进PHI发生。

2.3 发生机制

脑外伤后进展性出血性损伤的发生与多种机制有关, 包括全身缺氧学说、血管调节失调学说、凝血病学说、保护性机制学说等。主要涉及以下机制[9，11，18，21]：

(1)外力直接作用：原发损伤时破裂的微小血管持续出血，或损伤带来的动能虽不足以使微小血管立即破裂，但能激活微血管中的机械敏感分子，引起一系列延迟性微小血管结构破坏的事件发生。

(2)凝血功能紊乱：多数研究[14，20，22]显示，创伤性脑损伤后发生的凝血功能紊乱与PHI发生密切相关，是主要机制之一。创伤性脑损伤后发生的凝血功能紊乱主要表现为受损脑组织释放大量组织因子，血管内皮受损及血-脑脊液屏障改变使组织因子入血，启动外源性凝血，同时激活内源性凝血导致早期高凝状态，大量血小板激活并可伴有功能障碍，凝血因子消耗，同时激活纤溶系统，当凝血因子过度消耗时逐渐转化为继发性纤溶亢进，此时机体转变为出血倾向，引发进展性出血。

(3)炎性反应：通过释放兴奋性毒性物质、血液分解产物和清除组织的过度反应活化诱导炎性反应。

2.4 临床表现和影像检查

目前PHI的诊断主要依靠临床表现和影像检查，其中影像检查以动态CT监测为主。

(1)临床表现：进展性出血性损伤可有头晕、呕吐、视物模糊等颅压升高症状,神经系统症状和定位体征,甚至意识障碍，可伴烦躁等精神症状，当出现以下情况时提示PHI发生可能，应引起警觉：①出现新的神经症状或原有症状加重；②经诊治好转后再次出现症状；③治疗无效果或效果不佳，原有症状不能控制，仍进行性加重。

(2)CT：目前临床早期发现PHI的发生主要依靠动态CT观察，其焦点问题在于进行CT检查的时机，已有多项[23-25]研究是关于CT检查的时间、复查频率以更有效早期发现PHI，但目前没有统一的结果，虽然研究者观察到PHI高发期分别为伤后8～24 h、4～6 h、6～9 h不等，但对一旦出现病情变化即进行CT复查达成共识，且都认为早期进行CT检查和缩短复查间隔时间会使PHI阳性率更高，第二次CT时间是PHI的保护性因素。但同时，动态CT扫描具有放射损伤较大、操作较复杂、实行时间及频率尚无定论等缺点，且鉴于PHI隐匿性强的特点，尤其对于迟发性颅内出血，患者首次CT检查为阴性结果时，对预测PHI的发生帮助较小。

凝血指标与PHI发生密切相关，且相较动态CT监测简单易行，评估其预测PHI发生的价值有助于临床及早识别高风险患者，尤其老年患者症状表现较轻时，提示临床医生对患者密切观察并及时进行CT复查，通过CT复查提高对PHI检出的阳性率。

3 凝血功能障碍与进展性出血性损伤的相关性

根据进行性出血性损伤的发生机制及危险因素，研究者[14-15，26-29]普遍认为凝血功能障碍与预测PHI发生风险有关，凝血功能障碍的定义标准不一，通常依靠凝血功能参数，有PT、部分活化凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、D-二聚体、血小板(platelet，PLT)等，存在的问题有：①各凝血指标与PHI的相关性及风险预测价值尚无定论；②指标间的相互作用对指标与PHI相关性的影响也缺乏相关研究；③各研究中患者的年龄范围涵盖1岁至80岁以上，缺乏针对老年人这一特殊人群的相关研究。现将各指标与进展性出血性损伤的相关性研究现状分述如下。

(1)PT/INR/APTT:PT反映外源性凝血功能，APTT反映内源性凝血功能，三者的延长见于低凝状态。有研究者[12]认为PT和INR与PHI发生显著相关，其中INR对PHI的发生预测价值更高。Yuan 等[30]对关于PT和APTT的认识提出不同意见，认为PT和APTT与PHI的发生不具有相关性，因此还需进一步研究。

(2)D-二聚体：纤维蛋白降解产物，是反映纤溶状态的指标，升高提示纤溶亢进。多个研究[31-32]显示，入院时D-二聚体越高，PHI风险越高。王武盛等[4]经多因素分析后认为D-二聚体对PHI的发生起促进作用，对于轻中度TBI患者，D-二聚体≥6.5 mg/L是发生PHI的独立危险因素，对于此类患者应早期复查, 及时处理, 以缩短住院时间, 降低致残率及病死率。Karri 等[33]研究重度TBI患者发现高水平的D-二聚体与PHI密切相关，且D-二聚体3.04 mg/L 为区分稳定出血与进展性出血的临界值，而Zhang等[31]经荟萃分析认为，5 mg/L可能是一个较好的预测PHI的临界值。

PLT仍是一个有争议的因素，有学者[26，30，34]发现PHI患者血小板计数明显低于对照组，低水平的PLT与PHI的高风险有关，但也有文献[18]显示，在PHI患者和无PHI患者间初始PLT差异无统计学意义 。

4 PHI的预测展望

多个研究[18，34-35]显示，脑创伤后发生PHI的患者预后远较未发生者差，其中，老年人群因更高的PHI风险和不良预后的发生率具有其特殊性。为了减少盲目的CT扫描，尤其在老年患者症状表现轻微、变化不明显时，可引入凝血指标的预测，提供CT复查依据，提高CT阳性率。现有研究缺乏针对老年颅脑创伤患者的凝血与PHI相关性的探索，在老年颅脑创伤患者中，各凝血指标PHI发生的预测临界值和预测价值评估没有相关结果，因此临床需要进一步讨论，以实现对老年颅脑创伤患者继发PHI的精准诊断和治疗。