非单胺类药物治疗抑郁症的分子生物学机制研究进展

边志达，李慧，王帆，康毅敏，李存保★

（1.内蒙古医科大学基础医学院，内蒙古 呼和浩特；2.北京回龙观医院，北京；3.新疆医科大学第二附属医院，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

抑郁症（Depression）是一种高度异质性、广泛流行的严重精神疾病，严重影响人们的日常工作与生活[1]。根据WHO最新公布的数据显示，抑郁症已影响全球逾3.5亿人，由此导致的直接治疗成本及间接成本急剧升高，造成了沉重的社会经济负担，预计到2030年抑郁症将位列世界疾病负担的首位[2]。

抑郁症发病机制尚未明确，目前学术界对抑郁症发病机制的假设是基于大量临床治疗手段的应用。药物治疗在症状改善与治愈等方面发挥了极为重要的作用。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRIs）等单胺类药物于上世纪末推出，逐渐成为治疗抑郁症的一线药物。目前认为SSRI类及SNRI类药物主要通过增加突触间隙中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、多巴胺（Dopamine, DA）等神经递质水平来减轻抑郁症状[3]。然而，约1/3的抑郁症患者病情并未因上述药物的服用而出现明显改善，这表明抑郁症潜在发病机制的复杂性。与此同时，非单胺类药物在减轻抑郁症患者症状，改善其预后的过程中扮演的角色愈发重要，因此探究非单胺类药物治疗抑郁症发病的相关分子生物学机制具有极为重要的意义。本文就非单胺类抗抑郁药物的分子生物学机制的相关假说做简单综述。

1 COX-2抑制剂和TNF-α拮抗剂的抗神经炎性假说

早期研究发现，抑郁症患者白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）和IL-6等炎性因子常出现明显增加，且患者在应用炎性因子制剂干扰素α后，常出现明显的抑郁症状[4]。另外，抗抑郁药物可以显著改善炎症引起的抑郁行为。因此，有学者认为抑郁症可能是一种慢性炎症性疾病。

选择性环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）抑制剂是一类新型非甾体抗炎药物，因其能够选择性地抑制COX-2活性，被广泛用于类风湿关节炎的抗炎治疗。目前认为，COX-2抑制剂可能通过抑制前列腺素（Prostaglandins,PGs）合成，增加内源性大麻素，降低其代谢产物前列腺素甘油酯水平，进而减轻患者的抑郁症状。该研究认为COX-2抑制剂可能通过抑制上述炎症因子对吲哚胺双加氧酶（Indoleamine Dioxygenase, IDO）的作用，扭转IDO通过色氨酸代谢影响对5-HT合成的抑制。IDO能够将色氨酸代谢为喹诺酸和kynurenic酸。喹诺酸是谷氨酰胺能n-甲基-d-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic Acid, NMDA）受体的强激动剂。细胞因子诱导的喹诺酸水平升高可能损害突触可塑性，从而导致抑郁症的认知障碍和记忆障碍。目前在临床治疗过程中，对使用单胺类抗抑郁药物瑞博西丁或氟西丁治疗的抑郁症患者加用COX-2选择性抑制剂塞来昔布能够显著改善患者的抑郁症状，并且能够明显降低抑郁症患者的IL-6血清水平。上述研究提示海马COX-2通路可能是抑郁症治疗药物开发的一个新靶点。

除COX-2抑制剂可单独或与SSRIs联合应用于抑郁症的治疗外，对TNF-α的相关药物研究同样为探索炎症及抑郁症之间的相关性提供了新的依据。目前认为TNF-α可通过涉及初级传入神经的快速传输途径穿过血脑屏障或直接作用于HPA轴，改变CRH、ACTH等的水平，抑或通过刺激IDO激活血清素转运体与抑郁症的病理生理学相联系[5]。虽然TNF-α拮抗剂尚未正式应用于抑郁症的临床治疗，但随着相关研究的不断深入，相信不久的将来TNF-α拮抗剂也将在抑郁症治疗过程中起到相应的作用。

2 谷氨酸能受体调节剂与谷氨酸能假说

2000年，Berman等[6]基于前人研究开创性的运用NMDA开放通道阻滞剂氯胺酮对抑郁症患者进行单次静脉注射，发现患者体内产生即时和长期的抗抑郁作用，拉开了人们对谷氨酸能在抑郁症中发挥作用的相关研究的序幕。

氯胺酮是一种非竞争性的谷氨酸能NMDA受体开放通道阻滞剂。当NMDA受体处于开放状态时，氯胺酮与NMDA受体结合。直至通道关闭后，受体方可因内源性配体重新激活而于通道孔内缓慢解离。由于γ-氨基丁酸（Gamma Aminobutyric Acid, GABA）能神经元比锥体神经元更具有代谢活性且NMDA受体处于开放状态的可能性更高，Duman等[7]认为氯胺酮会率先通过与GABA能神经元上的NMDA受体结合，阻止中间神经元激活，进而抑制锥体细胞在大脑中产生有针对性的谷氨酸突增。研究表明，氯胺酮可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的信号传导及脑源性神经营养因子（Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF）的释放，激活突触后AMPA受体，通过增加大脑额叶皮质层V锥体神经元的树突棘数量，促进突触和脊柱神经元形成[8]。

截至目前，氯胺酮已逐步应用到临床治疗当中，但氯胺酮的类精神病性副作用及药物滥用问题在很大程度上阻碍了其在临床中的广泛使用。因此，具有快速氯胺酮类抗抑郁作用但耐受性较好的代谢型谷氨酸受体（Metabolic Glutamate Receptors, mGluRs）调节剂被逐步开发并运用到了临床。mGlu2受体位于突触前末端及突触后位点，可抑制谷氨酸传递。mGlu2/3受体拮抗剂可能通过促使谷氨酸增加并使内侧前额叶皮质的mTORC1信号增强，产生类氯胺酮样的快速抗抑郁反应[9]。这一发现可能为NMDA受体功能的调节提供了替代方法。

3 褪黑素MT1/2受体激动剂与神经可塑性假说

目前学术界将神经可塑性定义为神经系统通过重组其结构、功能和连接来对内在或外在刺激做出反应的能力[10]。长期服用抗抑郁药物通常能够有效逆转抑郁症患者发作期海马体积的明显减小与海马树突状萎缩以及细胞死亡的增加，并延缓BDNF表达的降低等[11]。褪黑素（Melatonin, MT）受体激动剂阿戈美拉丁（Agomelatine）被发现可以选择性地增加腹侧海马的细胞增殖和神经发生，并提高新生细胞在整个海马的存活率。

阿戈美拉丁可能通过刺激海马齿状回的神经发生，减少额叶前部和额叶皮质由于急性应激引起的谷氨酸释放增加，并与上述的谷氨酸能假说相联系。阿戈美拉丁可通过促进细胞增殖和BDNF mRNA表达提高海马腹侧新形成细胞的存活率。与此同时，长期的阿戈美拉丁治疗对调节海马体和前额皮质中BDNF水平明显好于一般SSRI类药物。

上述对抑郁症治疗的神经可塑性假说的相关研究同样为神经源性化合物是否有希望改善某些不良神经认知并发症提供了大量依据。NSI-189这一新型神经源性化合物已逐步投入临床前实验中。

4 结论与展望

大脑结构以及神经化学变化是抑郁症和情绪障碍的重要特征。这些变化或可通过行为及药物治疗来阻止或逆转，但需进一步确定这些改变的分子信号通路，再开发更新的、更安全的治疗药物。大量非单胺类药物已逐步应用于临床，为减轻患者症状，改善患者预后起到了重要的作用。短期内，具有良好疗效的药物开发可能会继续依赖于经验数据和意外发现，而非基于对疾病病因的全面了解。因此，在开发治疗抑郁症的新药物疗法方面仍然存在着大量可能性。