维生素D 与多囊卵巢综合征的研究进展

王云玲，高成英

(延安大学附属医院妇科，陕西 延安)

0 引言

多囊卵巢综合征是育龄期妇女常见的生殖内分泌和代谢紊乱疾病，其主要特征是持续性无排卵或稀发排卵、雄激素过多、胰岛素抵抗及卵巢多囊样改变，临床表现包括月经紊乱、不孕、多毛、痤疮、肥胖和黑棘皮症等。多项研究发现，多囊卵巢综合征患者在高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖耐量异常、血脂异常等疾病中有着更高的发病风险。流行病学调查结果显示，我国育龄期妇女中，多囊卵巢综合征的发病率约为5.6%，在无排卵性不孕症患者中，多囊卵巢综合征的发病率约为50%～70%[1-2]，影响女性生命健康和生活质量。维生素D 是一种人体必需的脂溶性维生素，属于类固醇衍生物，能够维持人体内钙磷代谢平衡，但目前维生素D 的作用已延伸至女性生殖系统，研究表明多囊卵巢综合征患者的肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素血症、抑郁症及不孕症等各个方面均与维生素D 相关，其补充治疗可改善多囊卵巢综合征患者内分泌代谢及临床症状，但具体机制尚不明确，需进一步研究。

1 维生素D

维生素D 是一种脂溶性维生素，属于类固醇衍生物，目前已发现的10 余种维生素D 中，维生素D2 和D3 与人体健康最为相关，其中维生素D3 在人体内产生的生理活性占其总量的90%-95%[3-28]。 血清中25(OH)VD3 容易测量且半衰期长(2-3 周)，被认为是评价体内维生素D 是否缺乏最可靠的指标。目前认为，由放射免疫法检测血清25(OH)VD3 值：维生素D 充足为30ng/mL-40ng/mL(75nmol/L-100nmol/L)；不足为20ng/mL—29.9ng/mL(50nmol/L-74.9nmol/L)；缺乏为＜20ng/mL(＜50nmol/L)[4]。越来越多的研究表明，调控人体维生素D 水平的1α-羟化酶不仅存在与肾脏，其亦广泛存在于皮肤、视网膜、肠道、胰腺、甲状旁腺以及生殖相关的子宫、卵巢、胎盘、睾丸等组织中，也就是说，这些组织是产生维生素D 的外部场所[5]。研究发现，维生素D 与自身免疫性疾病、心血管疾病、内分泌代谢疾病以及生殖系统疾病密切相关，如女性多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜癌以及妊娠相关的妊高症、流产及妊娠期糖尿病[6-7]。但调查显示，全世界缺乏维生素D 的现象普遍存在，我国日晒充足的南方依然有着很高的维生素D 缺乏率，而妊娠期女性中这一现象更为普遍[8-9]。 如李佳[10]等人在其研究中指出，其研究对象血清维生素D 的水平均低于参考值范围的低值，说明北京地区体检健康的育龄期女性亦存在维生素D 缺乏现象。

2 多囊卵巢综合征与维生素D

多囊卵巢综合征临床表现多样，在代谢方面主要表现为肥胖及胰岛素抵抗，在内分泌方面主要为高雄激素血症、高黄体生成素水平；PCOS 的病理改变主要为卵巢结构及子宫内膜异常变化；其远期并发症主要为糖尿病、心血管疾病及雌激素依赖性肿瘤等。目前多囊卵巢综合征的诊断为排除性诊断，主要采用鹿特丹诊断标准，但其病因及发病机制目前仍未达成共识。近年来研究发现，与维生素D 缺乏相关的女性不孕逐年增多，使学者们对维生素D与雌性生殖的研究不断深入[11]。丁颖盈[12]等人通过Meta 分析发现，PCOS 患者多存在低维生素D 水平情况，考虑VitD 缺乏可能是PCOS 的病因之一。有文献[13-14]报道，约2/3 的PCOS 患者血清VitD3 水平低于20ng/mL，表明VitD 缺乏可能是PCOS 的共同表现，或是PCOS 相关的代谢和激素失调的次要途径，考虑可通过对多囊卵巢综合征的患者补充维生素D 来改善其临床症状。目前认为维生素D 对多囊卵巢综合征的影响主要表现在于肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素血症、不孕症及抑郁症等方面。

2.1 维生素D 与肥胖

有研究显示维生素D 浓度与肥胖程度相关[15]，主要机制有：(1)血液中的维生素D3 被转运、贮存到脂肪、肝脏组织中，使羟化释放入血的维生素D3 减少，相对非肥胖者，57%的肥胖患者经过24小时光照后体内维生素D 的增加量较低。(2)生活习惯，肥胖患者户外时会主动避开光照，影响皮肤产生维生素D 所必须的光化学作用；亦有研究发现，维生素D 缺乏患者喜食维生素D 含量低的食物，多不进食早餐及牛奶[16]。(3)有研究指出[17]，肥胖可减少生长激素的分泌，使肾脏1-α-羟化酶的表达受到抑制，影响维生素D 的生成。(4)研究发现[18]，非酒精性脂肪肝与肥胖相关，影响维生素D 在肝脏的羟化过程，这是肥胖患者体内低维生素D 的又一可能原因[19]。

2.2 维生素D 与胰岛素抵抗

有证据显示[19]，约1/3 的PCOS 患者糖耐量异常。多项研究显示PCOS 患者的内分泌代谢紊乱与胰岛素抵抗相关，但关于VitD 对多囊卵巢综合征的关系尚不明确。有研究表示，维生素D补充治疗可降低PCOS 患者的空腹血糖，血清中VitD 水平每增加4ng/mL，2 型糖尿病的发病风险下降6%[20]。维生素D 与胰岛素抵抗相关机制有：(1)肥胖相关(见前文)。(2)钙离子相关，钙离子对胰岛素敏感组织如脂肪细胞、骨骼肌的正常生命活动是必不可少的，胰腺的Beta 细胞中亦存在着维生素受体及1-α-羟化酶，机体内钙离子平衡对胰岛素信号的传导及葡萄糖载体的活性有促进作用，增加葡萄糖的利用[3]，因此认为VitD 可以通过钙离子通道影响胰岛β 细胞功能，从而引起PCOS 患者胰岛素抵抗。但也有研究显示，PCOS 的发生发展与血清钙离子水平并无直接联系[21]。(3)氧化应激相关，氧化应激调控着卵泡的发育、成熟、排卵、受精以及着床[23]，导致卵巢排卵障碍及不孕的形成，并通过激活丝氨酸激酶、还原型辅酶Ⅱ氧化酶及激酶/核转录因子等干扰胰岛素受体细胞内信号通路及传导，通过影响脂肪细胞对葡萄糖的摄取参与胰岛素抵抗的形成[32]，VitD 的缺乏会加重氧化应激在PCOS 中的作用。(4) 胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 相关，IGF-1 与胰岛素结构、功能相似，可通过调控肾脏中的 1-α 羟化酶增加体内1，25-(OH)2D3 的产生，有研究表示，IGF-1 分泌减少可能是PCOS患者体内低维生素D 水平的原因之一[24]。(5)甲状旁腺激素(PTH)相关，维生素D 可影响体内甲状旁腺素和瘦素的水平，叶碧绿等人[3]的研究说明低维生素D 水平会增加PTH 的分泌。(6)免疫相关，维生素D 具有抑制促炎因子、免疫调节等作用，VitD 缺乏会增加炎症反应而加重胰岛素抵抗[22]。但缑萍萍[8]的研究认为，维生素D 水平与PCOS 并无相关性。

2.3 维生素D 与高雄激素血症

卵巢和肾上腺是女性雄激素的主要来源，据统计，约一半的PCOS 患者会出现雄激素水平升高，表现为不同程度的外阴、口周、乳晕和腋窝处毛发旺盛的多毛、痤疮，以及皮肤褶皱处色素沉着的黑棘皮症、月经紊乱及不孕等。高胰岛素血症可促进卵泡膜细胞的增殖及黄体生成素的生成，增加P450-17α 羟化酶活性，提高体内游离睾酮、游离雌二醇等激素的水平，亦可通过抑制性激素结合球蛋白的生成，增加游离睾酮的水平，影响优势卵泡的选择及游离雌二醇水平，导致E1、E2 失衡、下丘脑GnRH 分泌亢进、LH/FSH比值升高，从而影响PCOS[25]。

2.4 维生素D 与不孕症

研究显示，维生素D 受体及1α-羟化酶亦存在子宫、卵巢、胎盘、睾丸等组织中[3]，会影响女性生殖。维生素D 可刺激人绒毛膜促性腺激素及胎盘催乳素的生成，促进子宫内膜蜕膜化，影响女性生殖功能[27]。男性精液的质量和雄激素水平亦与维生素D 水平有关。有文献[27]指出，维生素D 水平与卵泡发育率、临床妊娠率有关，可用于预测促排卵及妊娠结局。当VitD 小于10ng/mL 时，卵泡发育的能力下降约67% ，受孕几率下降约76%，认为维生素D 对体外受精妊娠结局的影响主要与其对子宫内膜容受性的影响有关。目前认为同源框基因-HOXA11 表达缺陷、整合素αVβ3 表达异常、母胎交界面上的选择素粘附系统、子宫内膜MECA-79 表达降低、溶血磷脂酸受体3 表达降低等与子宫内膜容受性下降相关。有研究指出，低VitD 缺乏与钙失调相关，钙失调通过影响卵巢类固醇激素生成、影响子宫内膜容受性，引起PCOS 患者卵泡发育障碍，影响其生殖功能。但也研究指出，VitD 水平与体外受精结局无明显相关性。

2.5 维生素D 与抑郁症

多囊卵巢综合征已被证实与遗传、社会心理、环境等多方面密切相关[8]。研究发现，约有34～64%的PCOS 患者患有抑郁症，易出现烦躁不安、抑郁及抵触的情绪，影响其生活质量。华飞等人[24]发现，维生素D 是抑郁症的独立危险因素。维生素D 可刺激神经系统，引导大脑分化和大脑功能的变化，其缺乏可能与精神分裂症、老年痴呆症、抑郁症等神经精神系统疾病相关。VitD 与抑郁症的相关机制多考虑：(1)人脑主要通过杏仁核调节情绪和行为，研究发现大脑许多区域如海马回、下丘脑、杏仁核等神经元中存在维生素D 受体，维生素D 水平可影响杏仁核的正常功能[25]。(2)维生素D 缺乏可影响神经营养因子调节、脑组织发育等生理过程，可通过其抗氧化作用提高神经突出的转换效率，调节神经递质的合成，推测低维生素D 水平参与PCOS 患者抑郁症的发生。(3)VitD 可参与单胺类神经递质合成的调节，调节酪氨酸羟化酶基因的表达，与抑郁症相关。

3 小结

综上所述，多囊卵巢综合征可能是一种与维生素水平相关的生殖内分泌及代谢紊乱疾病，其发病机制错综复杂，维生素D 参与了PCOS 的发生发展，维生素D 对多囊卵巢综合征的影响表现在肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素血症、不孕症及抑郁症等各个方面，维生素D 补充治疗可能是多囊卵巢综合征患者新的治疗手段之一，仍需要更具代表性的大样本的临床实验研究证实维生素D 对多囊卵巢综合征的治疗作用。