糖尿病性黄斑水肿的治疗进展

李一苇，周希瑗

(重庆医科大学附属第二医院，重庆)

0 引言

糖尿病视网膜病变(DR) 是糖尿病的主要并发症之一。在全球范围内，DR 患者人数将从2010 年的1.266 亿增加到2030 年的1.91 亿，如果不及时采取行动，威胁视力的糖尿病视网膜病变(VTDR) 的人数将从3730 万增加到5630 万[1]。糖尿病性黄斑水肿(DME) 的发病机制是多因素和复杂的，报道表明，20.0%的糖尿病患者在10 年内发生DME，而老年性糖尿病发病率约为 40.0%[2]。在黄斑水肿发生的急性期，进出视网膜层内的液体不平衡引起视网膜水肿，导致视功能的严重影响，如中心视力丧失、中心暗点、视物变形、立体视功能受损或色觉障碍[3,4]。在此阶段，通过对黄斑水肿的治疗、水肿自发消退能够逆转或延缓视力损害。另一方面，长期存在的黄斑水肿会导致视网膜各层不可逆转的变化，导致永久性的视觉功能障碍。慢性黄斑水肿引起的主要解剖损害与外界膜改变、光感受器节段改变和视网膜内层结构紊乱有关[5-7]。因此，尽早进行黄斑水肿的治疗，以避免视网膜结构改变和视功能的不可逆性损害至关重要。本文就目前DME 的治疗方法进行综述。

1 激光光凝术

激光光凝术一直是治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的金标准，它是一种快速且成本较低的治疗方法。传统激光光凝主要机制是破坏视网膜高耗氧的视网膜色素上皮细胞(RPE)及光感受器复合体，使其疤痕化，一方面减少视网膜的耗氧，改善视网膜的缺氧状态，减少局部促血管新生类细胞因子的产生，抑制视网膜新生血管的形成及促进视网膜新生血管的消退；另一方面降低血视网膜屏障的外屏障厚度，增加脉络膜向视网膜的供氧，同时周边视网膜光凝后，改变了血流的分布[8]，保障黄斑区的供氧，阻止病变的发展，防止视力严重丧失。但传统的激光光凝具有潜在的治疗不准确性及光的热效应导致的视网膜损伤可能，且不能对已造成损伤的视功能恢复起到积极作用，随着时间的推移，激光治疗的效果逐渐减弱，激光治疗可能会损伤光感受器和毛细血管。由于DR 的主要特征是新生血管和/或纤维组织增生，因此可导致色觉异常、对比敏感度降低和RNFL 厚度改变[9,10]。近年来，研究发现[11]阈下微脉冲激光光凝治疗糖尿病性黄斑水肿(DME) 可以获得与传统激光相同的效果，且可以选择性作用于色素上皮层细胞，避开视网膜神经上皮层，不会产生相关的视网膜损伤等不良反应。并且有研究[12]显示，阈下微脉冲治疗后患者视力明显改善，术后随访观察发现黄斑中心凹的视网膜厚度持续平稳下降，除视功能和形态学显著恢复外，视网膜多焦电流图提示其对视网膜电生理功能亦有保护作用，长期随访观察发现黄斑损害更少，无明显的视网膜萎缩及脉络膜新生血管等并发症发生。

当然，随着抗VEGF 药物的发展，视网膜激光光凝术治疗更多地与玻璃体腔注药术联合，或针对那些对抗VEGF 药物反应较差的患者的一种补充治疗方案。

2 玻璃体腔注药术

2.1 抗VEGF 药物

血管内皮生长因子(VEGF) 是一种有效的、可扩散的有丝分裂原，能与血管内皮细胞表面的VEGF 受体特异性结合，促进血管内皮细胞的增殖、分化、迁移和管腔形成。临床研究表明，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物可有效降低DME，提高视力。现在主要的抗VEGF 药物包括康柏西普、贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普等。这些抗VEGF 药物可与抗血管内皮因子结合，阻断血管内皮生长因子受体信号通路，抑制血管内皮生长因子的生成和血管内皮细胞增殖，且由于该类药物经玻璃体腔注射，可克服血眼屏障，使药物直接作用于眼内病变处，提高药物吸收效率，提高疗效。抗VEGF 药物，如雷珠单抗、阿柏西普在临床试验中，与以前的激光光凝相比，显示出更高的受益率和更好的疗效。在临床相关指标：视力改善、积液减少和DR 严重程度减轻方面有令人鼓舞的结果，这两种药物从2012 年开始被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于糖尿病性黄斑水肿的治疗。由于抗VEGF 治疗的有效性和安全性，其已成为一线治疗方法。除了雷珠单抗和阿柏西普外，贝伐单抗对DME 也有疗效。在中国获批的康柏西普自2013 年以来也已被用于治疗新生血管性老年性黄斑变性和其他视网膜血管疾病，其中包括DME，其出色的安全性和有效性使其成为一种新的选择，已经获得了全世界的关注。实验表明，康柏西普与VEGF 的结合率至少是雷珠单抗和贝伐单抗的30 倍，可以达到相同的治疗效果，但它所需要的剂量更低[13]。

虽然玻璃体腔内抗血管内皮生长因子已成为治疗DME 的一线治疗，且其在DME 患者中总体上是安全的，但在基线时有心血管疾病风险的受试者中，以及在每个月接受密集注射治疗的受试者中，已经显示出死亡和血管意外的安全信号。此外，孕妇不应提供抗血管内皮生长因子，治疗期间应建议避孕[14]。

2.2 皮质类固醇药物

炎症是糖尿病视网膜病变，尤其是糖尿病黄斑水肿(DME)发生和恶化的重要原因，这为使用皮质类固醇药物治疗DME 提供了理论基础。

2.2.1 曲安奈德

曲安奈德(TA)是一种长效的皮质类固醇激素，它有显著的抗炎作用，同时又可下调VEGF 的表达，可应用于各种原因引起的黄斑水肿的治疗。玻璃体腔注射TA 治疗DME 的研究表明，在注射TA 后，患者黄斑区视网膜厚度明显降低，视力也得到显著改善[15,16]，Martidis 等人对16 例经2 次光凝治疗均失败的有临床意义的糖尿病黄斑水肿患者行玻璃体腔曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)4 mg 注射，在随访的1 个月、3 个月、6 个月时发现视力分别提高2.4 行、2.4 行、1.3 行，平均黄斑中央厚度分别下降55%、57.5%、38%，因此认为TA 注射对光凝无效的弥漫性DME疗效肯定[16]。而在目前的研究中，对经玻璃体腔注射治疗6 个月后存在持续性黄斑水肿的患者，继续予以玻璃体腔注射贝伐单抗(IVB)或改为玻璃体内注射曲安奈德(IVT)，CST 降低的作用相似。然而，IVB 与稳定的BCVA 相关，而IVT 则有视力降低和眼压升高的风险。因此，对IVB 治疗后存在持续性黄斑水肿的患眼而言，玻璃体腔注射曲安奈德不是一个令人满意的替代治疗[17]。

2.2.2 地塞米松植入物

地塞米松植入物是一种玻璃体内植入物，可在3-6 个月内提供地塞米松的持续释放。通常用于抗VEGF 注射无明显反应的患者的二线治疗。2014 年，美国食品和药物管理局批准了一种玻璃体内植入可生物降解的地塞米松(Ozurdex®，Allergan，Inc.，Irvine，CA，USA)，用于治疗DME。MEAD 研究证明了地塞米松植入物在治疗DME 方面的疗效，安全性可，注射次数少(3 年随访期间注射4 或5 次)。Schmidt-Erfurth 等人于2017 年在欧洲准则中建议3 至6 次抗VEGF 注射无效的患者使用Ozurdex。它能显著改善对抗VEGF(雷珠单抗或贝伐单抗)无效的患眼的视力和中心凹厚度[18,19]。同时，Ozurdex 可以被认为是人工晶状体眼、有近期重大血管事件的患者和预期依从性较差的患者的一线治疗[20]。不仅抗VEGF 治疗无效的DME 眼有使用地塞米松植入物的趋势，而且有相关论文显示了在未经治疗的DME 中使用地塞米松植入物作为第一线选择的好处[21,22]，同时还显示了在抗VEGF 无效的患者中早期改用地塞米松植入物的优势[23]。

地塞米松植入物的主要副作用是白内障形成和眼压升高。在MEAD 试验中，接受0.7mg 地塞米松植入物治疗的患者中有27.7% 的患者≥升高了10mmHg；6.6% 的患者眼压升高到≥35 mmHg。虽然41.5% 的患者需要降眼压药物，但只有2 名接受地塞米松植入物的患者接受了青光眼手术。来自真实世界研究的数据显示，10-17%的患者眼压升高，通过局部治疗得到了很好的控制[21,22]。

2.2.3 氟喹诺酮植入物

ILUVIEN(Alimera Sciences，Alpharetta，GA，USA) 是一种可注射、不可生物降解的玻璃体内植入物，用于持续释放强力糖皮质激素受体激动剂氟喹诺酮(FAC)，其释放作用可长达36 个月，该植入物通过25 号针植入玻璃体腔内，含有0.19mgFAC，释放速率为0.2μg/d。FAC 0.19mg 植入物已被证明是有效的、耐受性好的，是治疗反应较差的DME 的一种高性价比选择，对于现有一线治疗反应不充分(除非另有禁忌症)的患者，应考虑将其作为治疗DME 的二线选择。在抗VEGF 治疗不可行的情况下，它也是一个有价值的选择[24]。但是值得注意的是，与Ozurdex 相比，氟喹诺酮植入物术后高眼压和白内障的风险更高。因此认为由于白内障、青光眼的高发生率，这种植入物可能更适合没有眼压激素反应性增加的人工晶状体眼。但也有研究表明，这一类患者行白内障手术后的视力改善与基线时即为人工晶状体眼患者相似，并且36 个月时有晶状体眼和人工晶状体眼患者的BCVA 与基线水平的有晶状体眼和人工晶状体眼患者相似[25]。

综上所述，玻璃体腔注射皮质类固醇植入物对治疗糖尿病性黄斑水肿是有效的，尤其是对抗VEGF 无效或反应不佳时是一种不错的选择。但仍然存在许多不良反应的风险，特别是白内障形成和高眼压，这是临床医生在进行选择和使用之前必须考虑的问题。

3 玻璃体切割术

尽管糖尿病视网膜病变的治疗取得了长足的进展，手术治疗已成为二线治疗，但必要时糖尿病性黄斑水肿的患者仍然需要玻璃体切除术(PPV)和PPV 联合视网膜内界膜剥除术，DME 的手术应根据玻璃体和视网膜的状态，玻璃体-视网膜牵拉可能是DME 行PPV 的指征。Navarrete-Sanchi 等研究显示，PPV 通过解除玻璃体对黄斑区视网膜的牵拉，能有效减轻黄斑水肿，术后患者视力有所改善，且疗效能维持1 年以上[26]。同时有研究表明，PPV 联合内界膜剥除术除了能减轻黄斑水肿，提高视力，且术后患者的视力高于单纯PPV 手术[27]。这被认为是通过内界膜剥除一方面消除了本身牵引力，另一方面也去除了视网膜表层晚期糖基化产物、活性氧和炎症分子。

4 新的治疗

尽管抗血管内皮生长因子和皮质类固醇疗法取得了很强的疗效，但在现实世界中，仍有很大一部分患者存在持续或耐药的DME，他们并没有得到有意义的视力改善，严重影响他们的生活质量。此外需要频繁予以玻璃体腔注药给患者及医疗卫生体系带来沉重的费用负担，这需要我们进一步研究DME 的病理生理学，寻找新的靶点及治疗方案。

4.1 KKS 抑制剂

激肽释放酶- 激肽系统(KKS) 在糖尿病视网膜病变的动物模型中被发现促进白细胞停滞、细胞因子的产生和视网膜增厚。血浆激肽释放酶是一种血清蛋白酶，是KKS 的主要促炎介质。在1 型和2 型糖尿病患者中发现KKS 成分升高，在晚期糖尿病视网膜病变患者玻璃体腔内KKS 水平也同样升高[28,29]。玻璃体内注射激肽释放酶或缓激肽可增加视网膜血管通透性，由于其不同于VEGF 途径，KKS 作为一个潜在的治疗靶点引起了关注。KVD001(KalVista 制药公司)是一种玻璃体内注射的血浆激肽释放酶抑制剂，在一项涉及糖尿病黄斑水肿患者的1 期试验中进行了研究，发现了该抑制剂有良好的疗效，包括改善视力和降低视网膜厚度。计划在不久的将来进行第二阶段试验[30]。

4.2 血管生成素抑制剂

血管生成素是与血管生成相关的生长因子，血管生成素-2(Ang-2) 与血管内皮生长因子-A(VEGF-A) 一起被认为是DME 发病的关键因素。Ang-2 是内皮细胞上受体酪氨酸激酶-2 的拮抗剂，能激活蛋白酶酪氨酸磷酸酶受体，使受体酪氨酸激酶-2 受体脱磷酸化，导致血管稳定性下降。在糖尿病动物模型中，Ang-2 水平升高可导致视网膜血管内皮细胞的通透性升高[31]，视网膜组织中过量的Ang-2 和VEGF 促进血管不稳定、血管渗漏和新生血管形成。血管紧张素-2 也参与炎症途径[32]。RO6867461，一种人源化的IgG1 抗体，可以选择性地中和VEGF-A 和Ang-2，其第三阶段，双盲，多中心，随机研究正在进行中，以评估RO6867461 玻璃体内注射的有效性、安全性、药代动力学和最佳治疗频率[33]。

4.3 脉络膜注射

目前正在研究的脉络膜上腔予以皮质类固醇，探索性临床试验中予以脉络膜上腔曲安奈德注射，将其分为玻璃体腔联合或不联合阿柏西普两种情况，显示了与玻璃体内注射阿柏西普一起使用时，脉络膜上腔予以曲安奈德组耐受良好，在TYBEE 试验中，在24 周的评估期中未见报告与治疗相关的严重不良事件[13]。

4.4 高压氧治疗

高压氧治疗(HBOT)最初用于改善足部氧合，被应用与治疗糖尿病并发症之一的糖尿病组，糖尿病黄斑水肿被认为是这种治疗的潜在适应症。有研究表明，与未接受HBOT 治疗的糖尿病视网膜病变患者相比，接受HBOT 治疗的患者表现出糖尿病性视网膜病变的消退或稳定，中央黄斑厚度(CMT)降低，高压氧治疗可改善糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿，该疗法可作为糖尿病视网膜病变中视网膜缺血和毛细血管通透性过高的辅助治疗[34]。但是高压氧治疗可导致一些副作用，如气压伤、肺和神经氧中毒、白内障、短暂性可逆性近视，这些副作用是我们考虑是否使用该种治疗方法不可忽视的问题[34]。

5 联合治疗

近年来主张采取联合疗法治疗DME，减少眼内注药次数、降低激光能量，以减少对视网膜的损伤，减少并发症。联合治疗主要包括玻璃体腔内注射抗VEGF 药物与激光治疗相结合、抗炎药物与激光治疗相结合，玻璃体切割与激光治疗相结合等。研究表明，联合治疗比单独治疗更能减轻黄斑水肿，并提高视力。Meng W 等人的研究中仅光凝组与光凝联合康柏西普组治疗前RNFL 厚度和黄斑厚度无统计学差异(P＞0.05)，治疗后明显下降；联合治疗组下降幅度明显大于对照组(P＜0.05)。治疗后1、2、4 周两组BCVA 均显著升高(P＜0.05)，治疗后不同时间点联合组BCVA 升高幅度均显著高于单纯光凝组(P＜0.05)。两组随访期间均无严重眼部并发症及全身不良反应。玻璃体腔注射康柏西普联合视网膜激光光凝治疗糖尿病性黄斑水肿疗效优于视网膜激光光凝，且安全性高[35]。目前，DME 的治疗方案一直在更新优化，DME 的联合治疗或许会成为共识。

6 总结

虽然我们对糖尿病性黄斑水肿的发病机制和生物分子途径的了解不断加深，但该病仍然是一个重大的公共卫生问题，给我们带来了巨大的负担，严重影响患者的生活质量。

玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)和皮质类固醇植入物在临床实践的应用，已为DME 的治疗带来革命性改变，但仍有相当一部分患者对药物耐受、无反应或存在慢性、持续性黄斑水肿，仅靠连续玻璃体腔注药治疗效果不佳。针对黄斑水肿发病机制的其他组成部分的新的药物和治疗方案可能会继续改善患者的预后和生活质量，这是未来的发展方向也是新的挑战。