狼疮性肾病发病机制或治疗的研究进展

曾慧林，张祥贵

( 遵义医科大学第五附属(珠海)医院肾内科，广东 珠海)

0 引言

系统性红斑狼疮(SLE) 作为一种机体免疫系统方面的疾病，因为自身抗体紊乱而出现疾病，在患病后体内大量抗体和免疫复合物产生，造成组织发生损伤，并且因为自身抗体与核抗原成分之间的针对关系式，造成身体多脏器损伤，包括肾脏、关节、神经系统等。对疾病发生原因进行分析，发现激素、遗传以及环境均会引发疾病，并且SLE 患者合并发生狼疮肾炎(LN) 的发生率达到70%以上。在对引发原因进行研究显示，抗dsDNA 抗体可能导致疾病，但是对2017 年11 月1 日至2019 年11 月30 日132 例患者疾病状态进行分析，发现并非抗dsDNA 抗体都会发展成狼疮肾炎，因此需要对狼疮性肾病发病机制进行更加全面的研究，并对治疗方法进行分析，提升疾病治疗质量。

1 狼疮性肾病发病机制

1.1 抗dsDNA 抗体

抗DNA 抗体，特别是抗dsDNA 抗体( 抗双链DNA 抗体) 属于引起SLE 的标志物抗体，研究显示该抗体疾病红斑狼疮的发病中起到非常重要作用，其中亲和力较高的lgG 型的抗dsDNA 抗体作用较大，在通过α- 辅肌动蛋白与系膜细胞产生相应的交叉作用之后，引发疾病。SLE 患者中出现LN 的概率较大，但是并非全部患者均出现LN，究其原因，一方面抗dsDNA 抗体主要通过作用于肾小球对肾脏造成损伤，在与肾小球结构进行交叉感染的过程中，因为免疫应答抗体亲和力成熟度发生随机事件，使一些亲和力较强的优先与肾脏抗原结合，造成疾病发生具有随机性。另一方面抗dsDNA 抗体与染色质碎片结合，并且在肾小球基底膜的位置形成一种免疫复合物沉淀，进而引发肾炎，但是如果在患者体内无染色质，则不会发病。因此在患者疾病引发原因的分析方面，需要了解患者自身抗体与肾脏和其他器官方面的联系，在细胞致病发生作，识别与抗体结合的膜抗原、抗原体复合物之间的关系，结合情况进行适宜的干预。“崔极贵，徐宏”、“车文体，侯玉文，陈洁晶”等在其研究中指出，抗dsDNA 抗体在LN 的发病中起到较为关键的作用，因此疾病的治疗需要选择个性化的药物，提升疾病治疗质量[1-2]。

1.2 B 细胞内源性克隆激活

B 细胞内源性克隆激活主要发生在狼疮发生的早期，作用机制较为特殊，属于一种独特型-抗独特型网络，可以呈递自身抗原给辅助T 细胞，之后通过重链转换以及体细胞突变，将具有高亲和性的抗dsDNA 抗体激活，引发肾脏方面的疾病。但是目前对于B 细胞激活的原因尚不清晰，仅能从以下几个因素进行考虑：首先因为辅助T 细胞可以转化为具有致病性的T 细胞，造成B 细胞活化，并且有选择性的分泌抗DNA 抗体；其次，细胞因子在体内发生作用，可以克隆并且激活B 细胞，这也是SLE 患者IL-6、IL-10 较高的原因。最后与狼疮个体B 细胞自身的免疫耐受以及细胞内信号转导分子之间存在缺陷有关。“王俭勤”、“王志强，宫彩霞，李振彬”、“董雅倩，卢宪媛，唐斓”等研究显示，B 细胞内源性克隆激活在LN 疾病的引发中起到较为关键的作用[3-5]。

1.3 核小体

近年来研究显示DNA 并非是引发LN 的唯一原因，同时由组蛋白和DNA 组成的核小体在LN 发病中也起到重要的作用，核小体属于人体主要的抗原，可以启动最终的自身免疫反应，核小体可以激活克隆较多的B 细胞，与抗组蛋白- 抗DNA 抗体形成一种循环免疫复合物，在肾小球区域沉积，一些游离的核小体，特别是带有正电荷的组蛋白可以直接与肾小球的基底膜结合，在参与至循环中组蛋白-抗DNA 抗体的作用中，形成一种复合物，导致就疾病的产生。LN 患者在进行核小体检查的过程中发现指标偏高，并且发现异常核小体，虽目前无法了解异常出现的原因，但是与疾病的发生存在密切联系。“滕菲，关尚琪，梅轶芳”、“李彬，程根阳，袁文明”、“刘志红”的研究均显示，核小体可能引发LN，在疾病的引发众起到一定的作用[6-8]。

1.4 细胞毒性T 细胞

细胞毒性T 细胞(CTL) 作为白细的亚部，属于一种特异T 细胞数，作用是分泌各种参与至免疫作用的细胞因子，主要由胸腺分泌，可对抗原进行识别，但是无细胞杀伤能力，但是今年来的研究显示，T 细胞毒素可以杀死肾小球细胞，而SLE 则自身存在潜在杀死自身免疫细胞的CD8+T 细胞，引起免疫细胞的CD8+T 细胞在患者体内被激活，对LN 的产生具有推进作用。“刘志红”、“胡琼依，王强”、“尤燕舞”在其研究中均指出，CTL 对LN 的引发起到推进的作用，并加快疾病进程[9-11]。

2 狼疮性肾病治疗进展

上世纪50 年代之前，SLE 属于无法治愈的疾病，调查显示2年以上的存活率仅为50%，但是随着激素、环磷酰胺药物的出现，疾病的生存率显著提升，10 年以上的生存率可达到90%以上，并且研究显示免疫抑制药物联合激素可以对LN 治疗起到一定作用。

2.1 环磷酰胺

环磷酰胺在LN 的治疗中应用范围较为广泛，在大剂量使用激素之后，联合使用环磷酰胺，与单纯使用激素治疗进行对比，发现对肾功能的保护作用较为理想，并且进行肾活检发现，使用激素联合环磷酰胺治疗之后肾脏狼疮的活动指数以及慢性指数均低于单独用药患者，并且不良反应较轻。而在治疗方法方面，在对我国患者实际情况进行分析后，发现在进行标准激素治疗期间，给予16-20mk/kg 环磷酰胺冲击治疗，将药物与人生理氯化钠200mL 混合后静脉滴注，1h 之内滴注完成，结合患者情况选择冲击周期，如病情严重2 周一次，如病情一般4 周一次，在累及给药达到150mk/kg 之后，将治疗周期延伸至3 个月一次，至病情稳定，可暂停药物。“杜学海，杨超瓴”、“王幸，张祥贵”等在研究中指出，联合使用环磷酰胺冲击可以对LN 进行治疗，病程的控制效果理想[12-13]。

2.2 环孢素

目前环孢素应用于SLE 治疗被大量报道，特别是在治疗LN中，效果得到认可，药物使用之后可以缓解临床疾病症状，并对蛋白尿的含量进行降低，抑制肾脏的病理性该病，并且对肾功能进行保护。环孢素在疾病早期诱导LN 临床症状的缓解，并对相对于环磷酰胺与激素的联合治疗，该药物的不良反应较少，对于在临床治疗中无法使用环磷酰胺的患者，使用环孢素可以获得成功，因此该药物适用于对于一些激素、细胞标性药物产生依赖、抵抗的患者，在疾病治疗中的效果也较为理想，但是该药物在停药后容易出现复发以及肾毒性等不良反应，并且在6 个月以下使用较为安全，因此不宜作为一线药物。“张庆怡，牟姗”、“周燕妮，汤水福”等也在其研究中显示，环孢素可以作为环磷酰胺的替代物治疗效果理想，但是应将其作为二线治疗药物[14-15]。

2.3 大剂量免疫球蛋白、血浆置换静注

该方法适用于危重或者难治性LN 患者，该部分患者体质极度虚弱，肝功能、白血胞、血小板指标较差，属于环磷酰胺以及激素不耐受患者，需要通过静脉注射大剂量免疫球蛋白、血浆置换的方式，缓解患者的生命。剂量为0.4g/kg·d，3-5d 为一个疗程，但是该方法仅适用于生命受到威胁的患者，如为暴发型狼疮、急进性狼疮肾炎等，仍需要采用常规治疗，在常规治疗无效之后，考虑使用该方法，并且在治疗中使用免疫抑制类的药物，防止治疗后出现抗体反跳。“许韩师”、“方明，艾儒棣”等在研究中指出，该方法虽然可以挽救患者生命，但是属于紧急情况下的救治手段，虽然可以挽救患者生命，但是不可作为常规治疗方法[16-17]。

3 结束语

系统性红斑狼疮(SLE) 属于一种高度异性疾病，而狼疮肾炎(LN)则表现出多样性，因此在进行疾病治疗的过程中需要区分不同的情况，并实施个体化的治疗，在对疾病引机制进行全面分析的基础上，选择适宜的药物。对于临床中尿常规检查无异常、肾活检仅为1-2 型转变的患者，可不使用激素等药物，但是需要对疾病状态进行密切的观察，而对于无显著肾脏损伤，存在肾外症状的患者，可实施症状性的治疗，对于肾外症状明显的患者，则需要使用大量激素进行控股，并选择环磷酰胺等免疫抑制类的药物，提升疾病治疗效果。