磁共振成像与肝癌临床病理特征关系的研究进展

邢金子，宋扬，龙钰函

大连市中心医院放射科，辽宁 大连1160110

肝癌是主要的消化系统恶性肿瘤之一，分为肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝细胞与胆内管细胞混合性肝癌（combined hepa‐tocellula cholangiocarcinoma，cHCC-CC）。全国肿瘤登记中心的数据显示，全国肝癌新发病例数约为37.0 万例，病死例数约为32.6 万例，肝癌发病率位居中国居民恶性肿瘤发病率第三位，病死率居第二位[1-2]。肝癌起病隐匿，早期诊断率低，临床确诊时已处于中晚期，临床治疗效果较差。因此，及时采取有效手段确诊肝癌并选择有效的治疗方案对提高患者的5 年生存率、降低复发率有积极意义。影像学是肝癌的主要诊断方法，包括彩色多普勒超声、CT、MRI 等。临床多采用MRI 评估HCC 的形态学特点及肿瘤血管的结构和功能，间接推断其生物学行为并进行预后评估，从而为患者制定合理、最有价值的治疗方案提供参考依据。

1 MRI 在肝癌临床中应用概述

MRI 检查具有无辐射、无创、多方位和多参数成像，软组织结构显示清晰，可以定量分析的特点，可以充分显现病变组织的病理特征，并结合病理学结果来分析图像特点[3]。随着医学影像学诊断技术的进步，新型MRI 功能成像技术逐渐应用于临床，如弥散加权成像（diffusion weighted imag‐ing，DWI）、灌注加权成像（perfusion weighted imag‐ing，PWI）和肝细胞特异性造影剂增强成像，均可使血流灌注图像更加清晰、强化局部病变组织与周围正常组织间的对比度，不仅可以提供非常清晰的解剖信息，还可从分子水平、细胞功能等多个方面提供更为丰富的诊断信息，为临床诊断提供非常重要的代谢功能图像，辅助临床医师初步判断肿瘤的位置、大小、性质及与周围组织的关系等。此外，MRI 还可进一步避免早期成像速度慢的缺点，降低误诊漏诊率，具有以下两方面优势：①与CT 相比，MRI 检查阳性检出率及诊断效能更高，CT诊断肝癌的灵敏度、特异度、准确度和阳性预测值分别为88.89%、57.14%、76.71%和76.92%，而MRI诊断肝癌的灵敏度、特异度、准确度及阳性预测值分别高达96.08%、86.36%、93.15%和94.23%[4]。②MRI 可提高小肝癌的诊断效能，高场MRI 可作为目前小肝癌及微小肝癌最好的检查方法，DWI或T2 加权成像（T2-weighted image，T2WI）至少一个序列显示高信号，动态增强呈快进快出或快进慢出的特点；钆塞酸二钠MRI 增强和CT 增强扫描对≤2 cm 病灶的阳性检出率分别为93%和73%[5-6]。

2 MRI 与病理特征的相关性

2.1 肿瘤大小

准确测量肿瘤大小对肝癌的治疗有重要意义，在评估手术切除范围、精确勾画肿瘤靶区中发挥重要作用。动态肝脏MRI 诊断2 cm 以上HCC 的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为84.6%、81.8%、88.5%、76.3%和83.6%。动态肝脏MRI 诊断1～2 cm HCC 的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为81.4%、60.0%、85.4%、52.9%和75.9%[7]。与全序列MRI 相比，T2WI、DWI 和双梯度回波序列（dualgradient echo，Dual-GRE）联合诊断单个病灶的灵敏度、特异度和准确度分别为88.2%、90.4%和89.4%。采用相同的序列组合诊断肝恶性病灶的灵敏度、特异度和准确度分别为86.8%、97.3%和92.1%。在＜1 cm 的结节中，添加肝胆期（hepatobi‐liary imaging，HBP）成像可将灵敏度提高13%，且不会影响特异度或准确度[8]。

Ni 等[9]回顾性分析经病理证实的180 例ICC 和215 例HCC 患者的临床资料，比较小肿瘤（≤3 cm）和大肿瘤（＞3 cm）的所有MRI 特征，多元逻辑回归分析结果显示，边缘动脉期超增强、胆道扩张和糖类抗原19-9 是大肝内肿块型胆管细胞癌（intra‐hepatic massforming type cholangiocarcinoma，IMCC）的重要预测指标；而HCC 大肿瘤中更常见的预测指标是洗脱效应、囊样异常信号影、大量脂肪、慢性肝病和甲胎蛋白；边缘动脉期超增强、囊样异常信号影、DWI 的靶标出现、甲胎蛋白和性别是ICC 和HCC 小肿瘤的独立预测指标。有价值的MRI 特征和临床因素因肿瘤大小而异，可用于IMCC 和HCC 的鉴别诊断，对于IMCC 和HCC 中的大肿瘤的鉴别诊断的MRI 功能与肝脏影像报告和数据管理系统（liver imaging reporting and data sys‐tem，LI-RADS）推荐的功能一致；但对于IMCC 和HCC 的小肿瘤，只有动脉期的边缘增强和DWI 的靶标外观才是可靠的预测指标。

2.2 组织学分级

HCC 是由一系列不同分化阶段肝实质细胞发生恶性转化后的亚型组成，形成过程中经历再生结节、发育不良结节、早期肝细胞肝癌及典型肝癌过程。随着病灶恶性程度的增加，肝癌组织的细胞异型性也逐渐升高，肿瘤细胞的密集程度也逐渐升高。

Huang 等[10]分析MRI 特征（包括肿瘤大小、边缘、包膜状态、信号均一性、肿瘤内血管、动脉中期的肿瘤周围增强、HBP 肿瘤周围低血压）与HCC 组织学分级间的相关性，单因素分析结果显示，在肝胆期，最大肿瘤直径、肿瘤边缘、瘤内血管和瘤周围血管低强度与HCC 组织学分级密切相关，囊样异常信号影、肿瘤信号、静脉血栓形成、动脉中期肿瘤周围增强、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、T1 减少率与HCC 组织学分级无相关性；多元逻辑回归分析结果表明，最大肿瘤直径是高级别HCC 的独立危险因素；肝胆期肿瘤直径较大、更不规则的切缘、肿瘤内血管的存在及肿瘤周围的低血压是高级别HCC 的预测指标。

DWI-MRI 的ADC 值与组织病理学分化程度和微血管浸润相关，低分化肝癌的ADC 值低于高分化和中分化肝癌。由于肝癌通常包含一些具有不同组织学等级的成分，因此，其DWI 外观通常不均匀，因此，建议测量最小的ADC，以便检测最差的肿瘤组织学等级。Azusa 等[11]研究显示，高分化肝癌的ADC 值低于肝硬化，而对于肝硬化、肝硬化结节、高分化肝癌，ADC 值降低是重要的预测指标。DWI和ADC 值的定量测量可用于肝脏良恶性肿瘤及血管瘤的鉴别诊断，ADC 值为1.800×10-3mm2/s，诊断血管瘤与肝恶性病灶的灵敏度、特异度分别为97.4%、90.9%；ADC 值为1.858×10-3mm2/s，诊断血管瘤与正常肝脏良恶性肿瘤的灵敏度、特异度分别为97.4%、95.7%；ADC 值为1.800×10-3mm2/s，诊断肝脏良性与恶性病灶的灵敏度、特异度分别为96.1%、90.0%。DWI 中ADC 值的测量不需要造影剂，用于肾衰竭患者较安全[12]。

Riccardo 等[13]回顾分析接受DWI 和延迟期成像序列肝脏MRI 检查患者的临床资料，包括43 例HCC 患者、13 例高级别发育不良结节（high-grade dysplastic nodules，HGDN）患者和11 例低级发育不良结节（low-grade dysplastic nodules，LGDN）患者，结果显示，HCC 与发育不良结节患者、HCC+HGDN 与LGDN 患者的DWI 高强度、延迟成像（de‐layed phase imaging，DPI）低强度及平均病灶-肝脏比率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），结合DWI 高强度和DPI 低强度时，诊断HCC+HGDN 的灵敏度、特异度和准确度分别为96.8%、100%、97.4%，区分HCC+HGDN 与LGDN 的灵敏度、特异度和准确度分别为90.9%、81.0%、83.6%，肝比率＜0.95。日本国家癌症中心医院通过基于EOB-MRI数据的三维体积分析系统，模拟肝脏解剖结构，结果显示，肝脾对比增强率（liver-spleen contrast-en‐hanced ratio，LSR）与Child-Pugh 分级、白蛋白-胆红素评分、肝纤维化、肝脂肪变性等相关，这种成像方式可以作为评估肝功能的可靠方法[14]。

Ogura 等[15]采用“T2-光泽比”定性评估肝肿瘤的分化程度，在快速自旋回波（fast spin-echo，FSE）、半傅里叶采集单次激发快速自旋回波序列（half-fourier acquisition single-shot turbo spin-echo，HASTE）和真稳态进动快速成像（true fast imaging with steady state procession,true-FISP）的3 个序列中比较T2-光泽比率的变化，结果显示，肝囊肿从HASTE 减去FSE 的T2-光泽比明显高于其他肿块，从True-FISP 中减去HASTE 的T2 光泽比小于0，血管瘤从true-FISP 的T2 光泽比中减去HASTE 的T2光泽比明显低于囊肿和转移灶，但与肝细胞癌无显著差异。

2.3 肿瘤血管浸润

微血管浸润作为肿瘤侵袭性的指标，与肝癌术后肿瘤术后复发风险增高及远期生存率降低密切相关，因对肝癌患者预后的良好预测效果而受到广泛的重视。目前，MRI 已使术前诊断微血管浸润成为可能，通过对MRI 肿瘤影像学特征（包括结节大小、边缘、数目、血管浸润和生长方式）的评估，可在术前预测肿瘤微血管浸润和患者预后[16]。

Witijes 等[17]发现，87 例HCC 患者的104 个病灶中，55 个（53%）病灶存在微血管浸润，其中15 个病灶（14%）高分化、50 个病灶（48%）中分化、34 个病灶（33%）低分化，5 个病灶（5%）在术前接受治疗，28 例患者（37 个病灶）HCC 复发，复发患者的微血管浸润明显多于中低分化患者；HCC 为中、低分化或存在微血管浸润时，MRI 常常显示冲洗，分化程度和微血管浸润与动态对比增强MRI 证实的洗脱现象明显相关。Liu 等[18]通过动态对比增强（dy‐namic contrast enhancement，DCE）-MRI 和DWI 检测早期血管反应和晚期肿瘤内坏死，评估血管破坏剂——康普瑞汀磷酸二钠的治疗效果，多参数MRI 显示，康普瑞汀磷酸二钠诱导的坏死与HCC分化和肿瘤血管生成呈负相关，MRI 作为实时成像生物标志物可能有助于诊断肿瘤血管和评估血管的分化程度，并进一步预测康普瑞汀磷酸二钠的治疗结果。

MRI 与高碳酸血症和高氧血症相结合的血流动力学响应成像（hemodynamic response imaging，HRI）监测肝脏病理过程中血管变化，与对比剂增强MRI（contrast enhanced-MRI，CE-MRI）相比，HRI可显示出对较小结直肠肝转移（colorectal liver me‐tastasis，CRLM）（1～2 mm）检测的高灵敏度（82%vs38%），显示出CRLM 进展期间脉管系统的改变，促进了原发性肝肿瘤的表征，与病理分化有很好的相关性，可作为发展和抗血管生成治疗过程中发生的血液动力学变化的成像工具[19]。

2.4 肝癌的鉴别诊断

Liu 等[20]比较肝脏原发性透明细胞癌（primary clear cell carcinoma of the liver，PCCCL）和普通型肝细胞癌（common hepatocellular carcinoma，CHCC）的MRI 征象，肝硬化患者容易发生PCCCL 和CHCC，其肿瘤平均直径分别为（7.28±4.25）cm 和（6.96±3.98）cm，与CHCC 患者相比，PCCCL 患者更容易形成假包膜。PCCCL 患者出现肿瘤破裂、典型HCC 增强模式和门静脉肿瘤血栓的比例分别为15.0%、72.2%和20.0%，而CHCC 患者的比例分别为3.1%、83.6%和17.3%。

IMC 是第二大最常见的原发性肝肿瘤。Kim等[21]分析IMCC 和HCC 的增强MRI 成像特征，包括T1 和T2 加权成像、弥散加权图像、动态研究和HBP 期图像，结果显示，HCC 上的T2 信号强度不均一且有一个低点边缘，静脉期或延迟期快速洗脱的增强模式、局灶性T1 高信号强度灶，结合以上4 个成像特征中的任何3 个诊断IMCC 的灵敏度和特异度分别为94%和86%，HBP 期图像、形态学特征及严格应用洗脱模式有助于更准确地区分IMCC 与HCC。Jerjir 等[22]单因素分析结果显示，以下指标有利于诊断IMC 而非孤立性血管新生肝转移：小叶形、异质性T2WI 信号强度、包膜回缩、节段性胆管扩张、DWI 上的靶标和动脉期边缘样增强，然后在延迟期逐渐增强。与孤立性血管新生肝转移相比，IMC 中病变周围测量的ADC 值明显更低。多因素分析显示，DWI 上的靶标是IMC 最重要的预测因子。

术前诊断cHCC-CC 非常困难的，这主要是因为cHCC-CC 具有双表型的分化的特点，不同患者两种肿瘤成分构成比例及分化程度均可能存在差异，从而导致影像学检查无任何典型的表现。cHCC-CC 与ICC 与动脉期周边增强、洗脱、病灶内脂肪和出血密切相关，最常见的增强模式是外周持续性和异质性过度增强伴冲刷；ICC 最常见的增强模式是伴随进展的外周性低增强，然后进行进展性异质性增强；cHCC-CC 增强模式似乎更类似于HCC，其动脉过度增强程度和洗脱对区分cHCC-CC 和ICC 有 重 要 意 义[23]。Horvat 等[24]研 究显示，ICC 和cHCC-CC 中更常见的特征包括外周动脉期过度增强和进行性中枢增强，与ICC 和cHCC-CC 相比，HCC 中更常见的影像学特征包括洗脱、包膜和病灶内脂肪。

2.5 肝癌转移

MRI 是评估肝转移检测和治疗反应的金标准，最敏感的MRI 序列是钆塞酸二钠后的DWI 和HBP图像，HBP 图像的周围环状增强、扩散受限和低强度是肝癌转移的标志。但MRI 诊断＜3 mm 的肝癌转移的灵敏度较低[25]。未增强成像、增强动态成像及结合未增强、动态和延迟HBP 成像检测肝转移的灵敏度约为77.8%、88.1%和95.1%，HBP 图像显著改善了肝癌转移的检测水平[26]。

3 小结与展望

肝癌的发生在组织学上是一个渐进的过程，因此，早期检出、确诊、早期干预，对提高患者的生存率具有重要意义。肝癌MRI 增强的强化方式、包膜、ADC 值与肝癌病理特征密切相关，且与肿瘤的分化程度、病理类型及转移密切相关，全面分析肝癌的MRI 特征，对初步诊断肝脏肿瘤的良恶性、病理类型、分化程度、肿瘤大小、肝癌微血管浸润与转移有重要的参考价值，将肝癌的生物学特性与影像表现相结合，为临床医师的诊疗决策提供更为准确的依据。