机械通气相关性肺损伤与肺水代谢

秦树国，周颖，耿强，乔艳芬，赵明

（武警内蒙古自治区总队医院 麻醉科，内蒙古 呼和浩特）

然而机械通气改变了正常的呼吸生理，对各重要脏器都可能产生不利影响。所以机械通气是一把双刃剑，在发挥呼吸支持和治疗作用的同时，其本身也可导致不同程度并发症的发生。应用不当有时可导致严重不良后果，出现通气治疗失败。尤其以机械通气后，出现肺损伤或原有肺损伤加重较为常见，而这一过程称为呼吸机所致肺部损伤-机械通气相关性肺损伤（VILI）[1]。

Arthur S 等[2]将VILI 分为气压损伤和肺不张损伤、生物学损伤、容积损伤四种类型。气压损伤，是较早认识的VILI概念，VILI 的发生，与机械正压通气时的气道压较高有关。更进一步研究证实，较高气道压，对VILI 的发病中并不是关键性因素，相反大潮气量对肺泡产生高扩张压力对VILI 特别重要，从而提出了“容积损伤”的理论。有较多证据显示：当损伤机械通气时，呼气末正压即（PEEP）为0，较有一定的PEEP 所致的肺损伤更严重一些，周期性肺泡开放及关闭导致的剪切力也可能出现某种程度肺的损伤-肺不张损伤。生物学肺损伤是新的概念，认为不当的机械通气可造成气压或者容积及肺不张损伤等，除这些机械性损伤外，最终的共同途径可能诱发细胞及炎症介质为介导的肺部局部炎症反应，可能发生SIRS[3]，VILI 发病机制是生物学肺损伤。VILI有肺泡破裂漏气，也有从轻微的生理和形态学的改变，到较严重的肺水肿、弥散性肺泡损伤形成等多种不同形式的表现。肺泡-毛细血管膜通透性增高，可致肺水肿，如肺水肿加重，甚至出现患者死亡。

肺水肿发生较为复杂，主要是肺内液体的动态平衡机制，遭到严重破坏，肺循环淤血出现严重肺水肿，高死亡率，预后比较差。某些病理有害因素，都可导致肺水肿，出现呼吸衰竭，加强肺泡内积聚液体的消除能力，积极促进肺水肿液的重吸收，从而达到改善肺气体交换功能，及早预防呼吸衰竭的发生。肺水肿形成及缓解涉及毛细血管腔、间质、肺泡腔间液体转运。肺泡上皮细胞的肺泡液体清除（AFC）-即肺水代谢，是消除肺泡内积聚液体的主要步骤和途径，多种生理和病理现象与此有关。消除肺泡内积聚较多液体，减低毛细血管静水压，保持肺泡腔内开放干燥生理环境，维持有效气体交换，有特别重要的意义，从而有利病情的转归 。所以改善肺水代谢对于VILI 的患者的预后有关键的作用。

哺乳动物，在胎儿期肺内就充满液体，通过胎盘进行气体交换，出生以后，为了适应外面的空气环境，肺脏必须由分泌液体的器官，转向吸收液体的器官，主要依靠AFC 作用实现这一过程。机体通过AFC 的作用，吸收肺泡内存在的多余液体，维持肺泡的开放及干燥 。清除肺泡内液体，其方式最主要有两种：主动转运和被动转运，研究也证实：主动转运是其主要方式。肺泡上皮钠-水主动的转运系统，最主要由钠离子通道（ENaC）和Na+，K+-ATP 酶（NKA）、水通道蛋白（AQP）组成。

经过大量的研究：证实了Na+的重吸收是使肺内液体维持平衡，而且是最重要途径。肺泡上皮阿米洛利敏感的Na+通道（ENaC），使AFC 能发挥效应，是主要的作用机制。ENaC 在哺乳动物的肺泡上皮及气管和鼻腔都有分布，新生的豚鼠，在首次呼吸前，向其充满了液体的气腔内，注入阿米洛利，可以降低它的AFC 功能，导致呼吸窘迫综合征及血氧分压的降低。去除α-ENaC 基因后的小鼠，因为其不能消除肺内的液体，在出生后约40 h 内即死亡。相关研究发现，在肺泡上皮细胞的培养液中加入TNF-α，经过24 h 后，与对照组相 比，α-ENaC-mRNA、β-ENaC-mRNA 和γ-ENaC-mRNA的表达，分别减少了36%、43%和16%，而α-ENaC 蛋白，减少了50%，其减小的程度和TNF 的浓度相关。相关学者发现TGF-β1，它能够减少小鼠及人Ⅱ型肺泡上皮细胞中ENaC 对Na+的摄取，能够明显减少α-ENaC-mRNA 的表达。国外研究者发现肺泡巨噬细胞及脂多糖，联合进行孵育8 h 后形成的上清，能降低孕晚期的小鼠，远端的肺上皮细胞α-ENaC-mRNA、β-ENaC -mRNA 和γ-ENaC-mRNA 表达。随着钠通道的减少，钠离子转运受到影响，使得肺水代谢失衡，肺水肿加重。

研究证实，肺泡上皮细胞基膜侧的周围组织跨细胞水通道蛋白（AQP）、钠钾-ATP 酶在肺内液体转运中，同样起着重要作用。水通道蛋白（AQPs），它是一类能够调节水出入细胞膜，它们是水通道同源蛋白类的总称，其主要功能是介导自由水跨细胞膜转运，以便能够更好使细胞膜水通透力的增加，为达到液体的快速的转运，提供较重要途径。目前已鉴定出6 种肺水通道蛋白，其中的AQP1 主要是表达：一些肺组织的细胞及肺泡-毛细血管内皮细胞，AQP5 主要是表达：肺泡Ⅰ型的上皮细胞顶膜（紧靠肺泡腔侧的细胞膜）上，对于肺内水的平衡维持，起着重要的作用，并且与上皮细胞上钠通道（ENaC）和Na+，K+-ATP 酶（NKA）共同构成肺上皮比较重要水钠的转运系统。

肺组织中主要的AQPs，是通过靶基因的分裂，而除去的动物的模型已建立，相应的这两种AQPs 敲除后的小鼠模型，已经产生。通过此类方法研究，看到与野生型相比，AQP1 敲除的小鼠肺泡-毛细血管间水的通透性，较野生型的降低了10 倍，在AQP5 敲除的小鼠，也降低10 余倍，AQP1 和AQP4均敲除的小鼠，肺泡毛细血管间水的通透性降低了14～16 倍。AQP1 和AQP5 均敲除的小鼠，降低25～30 倍。国外研究显示通过研究，发现在先天缺乏AQP1 基因个体中，用NS3.0 L 静脉灌注后，高分辨率CT 扫描进行测定，在液体灌注前、后气管壁变化，肺的血管壁和正常的个体都有增厚，约20%，但正常的个体气道壁，增厚大约是50%，没有AQP1 基因的，个体的气道壁就没有变化。表明在肺血管的通透性中，AQP1 起着重要作用。

国外研究提示：钠钾-ATP 酶（NKA）表达，能够增加肺内Na+的主动转运，对肺水肿的吸收特别重要。NKA 是存在于细胞膜上的ATP 酶，在人体细胞中大量存在。在肺内，主要由α 和β 两种亚基组成的异二聚体，分布在肺泡Ⅱ型上皮细胞的基底外侧膜上，Na+泵所参与的肺水消除，是水钠主动的转运过程，上皮细胞内的钠离子通过基底面的Na+泵，泵出到间质，在这个过程耗能，形成细胞外高Na+和细胞内低Na+浓度差别，Na+从肺泡Ⅱ型上皮细胞，其肺泡腔面上的钠通道，流入细胞内；同时，肺泡的Ⅱ型上皮细胞的Na+进行着主动转运，从而为了肺水的消除提供着能量；肺泡内液体，随着主动转运而到达间质，在间质内的液体，再通过淋巴、静脉转运的回流，达到减轻肺水肿的作用。NKA 每消耗1 个分子ATP，向细胞内泵入2 个K+泵出3 个Na+，参与钠水清除，其方式和ENaC 类似。国外专家发现通过基因治疗，增加钠钾-ATP 酶表达，发现该蛋白上调，有利于增加肺内液体消除和肺水肿的减轻。专家发现NKA 可以在醛固酮、糖皮质激素、生长激素、β2受体激动剂、儿茶酚胺作用下，其功能上调。而这种作用能使肺水肿液的消除加速。其氧合功能及肺的顺应性因为肺水清除能力下降受到严重影响，要尽快消除肺水肿，以便促进肺泡水肿液的消除，有时很大程度上影响患者的预后治疗时间及费用。

综合以上所述，目前在肺损伤中，VILI 越来越占有重要的位置。但由于对VILI 的发病机制了解得还不十分清楚，所以对于VILI 的防治及防治机制研究就显得相对缺乏。而目前对于VILI 肺水代谢过程中肺内钠离子通道，水通道蛋白及钠钾-ATP 酶的改变国内外很少进行有关报道，我们需要在功能、细胞和分子水平等不同层面对VILI 所致肺水代谢失衡进行研究，为防治VILI 提供新的认识。