胃癌靶向治疗中胃癌干细胞的研究进展综述

何龙，王友倩

（济南市第三人民医院 综合治疗一科，山东 济南 250100）

0 引言

近些年来，虽然在胃癌复杂癌变与分子异质性机制等方面得到了巨大研究进展，然而并未对胃癌患者临床结局带来明显改善。目前，胃癌发病率已有所降低，然而死亡率仍然较高，该疾病仍然属于世界性的一个健康问题。故而，探索出新治疗方法是世界范围中的研究热点。胃癌干细胞是存在于胃癌内部的一小部分细胞，它具备无限增值与自我更新的能力，由其建立假说开始至目前研究证实，很大程度上扶风了胃癌疾病的发病机制。据大量研究表明，胃癌干细胞和胃癌治疗耐药性、转移以及侵袭之间有着密切关联。

1 胃癌干细胞的来源

目前，对于胃癌干细胞来源暂无定论。有的研究认为胃癌干细胞是胃内肿瘤中的一种起始细胞，具备器官特异性，是由于胃腺体中的正常干细胞发生致癌突，在胃癌的进展当中产生多种类型的细胞，且参与到胃癌异质性、转移与侵袭过程中[1-2]。而有的研究则认为，胃癌干细胞是来源于骨髓源性细胞，在发生损伤、感染或者是慢性炎症后，骨髓源性细胞被募集，并且产生了骨髓机制、血液元素与多种细胞系。有学者曾提出，遗传变异的累积足够导致细胞发生增殖突变现象，使得源自成人干细胞和分化细胞相融合，进而出现肿瘤干细胞。除此之外，上皮间质转化也有可能产生胃癌干细胞。上皮间质转化有助于癌细胞进行转移与侵袭，被当做肿瘤传播的一个关键步骤。据相关研究显示，上皮间质转化与肿瘤干细胞表型获取、肿瘤侵袭特性、放射抵抗与治疗后所留下的微小残留灶之间有密切关联。

2 胃癌干细胞的识别与特性鉴定

在胃癌干细胞分子特征基础上，研发出一种新胃癌治疗方法的关键在于深入研究肿瘤启动细胞。随着不断发展的细胞生物与分子生物学实验技术，已经能够实现对表面标记物肿瘤细胞群进行快速分离。目前，对于胃癌干细胞的鉴定方法有检测干细胞表面标记物、分析DNA与Hoechst染料液流、评价胃癌干细胞的潜在自我更新特性以及体内致瘤性移植瘤动物模型[3-4]。但是，由于缺乏胃癌干细胞特异性表面标记物，从而导致对于胃癌干细胞进行分离与鉴定的难度较大。截止到目前，大多数研究所应用的实验设计、实验材料与实验方法较为繁多，然而所得出的结论却不同，甚至出现自相矛盾的现象，从而使得每一个已经探明的胃癌干细胞标记物特异性有不确定性存在。据研究显示，CH44+与它的变异体CD90、EpCAM、ALDH1、CD133+与CD44v8-10都可以作为胃癌干细胞识别表面标志物。而有着CD90、EpCAM、ALDH1、CD133+、CD44+标记的胃癌干细胞分别和干细胞致瘤性增强、放化疗药物抗性、多系分化及自我更新特性有关，CD44v8-10作为CD44变异体，其标记的胃癌干细胞和多系分化、自我更新等特性有关。除此之外，由DNA与Hoechst 33342染料结合所标记出的液流，在经过坚定与分离后所得到的侧群细胞则被当作是干细胞来源，甚至于是胃癌干细胞的来源。

3 靶向治疗及肿瘤干细胞

近些年来，虽然胃癌的治疗策略以及药理学相关研究已得到新进展，然而在治疗胃癌晚期患者时，疗效并不显著。再加上传统药物特异性较为缺乏，可能会严重损害到正常组织，从而导致胃癌患者生活质量被降低。目前，在胃癌治疗中，以靶向治疗来消除因癌细胞生长、对肿瘤生长进行维持的胃癌干细胞，是最有希望的一种治疗途径，在评估药物疗效时，主要以患者肿瘤大小减小程度进行评价。然而虽然大多数患者癌组织存在明显收缩及现象，但并不能将其长期治疗效果反应出来，特别是肿瘤的初始细胞并不受到细胞毒性因子或者细胞静态对其的影响，在经过治疗后，患者肿瘤得到明显缓解，但后期易出现肿瘤复发现象。相较于常规治疗，靶向胃癌干细胞治疗可有效预防患者肿瘤出现转移或复发现象。然而在现阶段中，胃癌干细胞靶向治疗方法存在一定困境，其中包括肿瘤干细胞识别方法以及如何从肿瘤细胞中分离出肿瘤干细胞的方法等。目前，在胃癌干细胞靶向治疗中，主要采取表面标记物、端粒酶、自我更新特性相关信号通路等治疗方法[5-6]。

3.1 对于胃癌干细胞自我更新特性的靶向治疗3.1.1 Hedgehog信号通路：在成人干细胞与组织分化发育过程中，Hedgehog是一个重要的蛋白分子，起着十分关键的作用。有研究表明，胃组织稳态失调和慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生胃酸分泌性当中的Sonic Hedgehog受损有关。有研究显示，对于具备自我更新能力以及药物抗性较强，表达肿瘤干细胞相关标记物（如CD133、CD24以及CD44）与致瘤能力较强的胃癌干细胞进行球形克隆细胞的过程当中，Sonic Hedgehog信号通路靶基因表达得到明显上升。但是经过Hedgehog信号通路抑制剂环巴胺的干预之后，将Sonic Hedgehog通路阻断，使得胃癌干细胞球形克隆细胞的自我更新特性被降低，进而使得化疗药物敏感性得到提高。

由于Hedgehog信号通路参与到多个癌症进展中，因此对Hedgehog通路进行靶向抑制在癌症治疗中有着十分重要的意义。虽然有大量研究显示，胃癌和Hedgehog信号通路蛋白过表达有密切关联，并且在临床实验当中，Hedgehog抑制剂能够对胃癌细胞的生长起到抑制作用，然而目前抗Hedgehog的化合物并未在胃癌患者当中展开试验。若深入进行研究，将新型Hedgehog抗结剂的良好药理新能展示出来，那么对于胃癌的治疗则会产生十分深远的影响[5-7]。

3.1.2 Notch信号通路：在干细胞的自我更新当中，Notch信号通路具有十分重要的意义，且参与到了祖细胞命运中。在许多癌症当中，Notch信号通路发挥着一定的致癌作用，如白血病、卵巢癌、乳腺癌以及肺癌等。研究显示，在胃癌中，Delta-like1配体控制着Notch的活性。而Gamma-分泌酶抑制剂则是通过将Notch受体裂解进行阻断来拮抗Notch信号。在治疗白血病时，联合糖皮质激素可以克服由于Gamma-分泌酶抑制剂而引发的胃肠道毒性副作用[8-11]。目前，尚未发现Notch信号蛋白酶活性的抑制作用能够在胃癌中起到明显抑制作用，需要通过进一步研究来提供科学的数据。

3.2 对于胃癌干细胞端粒酶活性的靶向治疗。当端粒缩短时，会引发细胞复制衰老或者是凋亡。而细胞肿瘤则是通过对端粒酶进行重新激活来达到增值生长的目的。故而，端粒酶活性增加是导致胃癌干细胞无限增值生长的一种潜在因素。研究显示，在SGC-7901胃癌细胞系当中，联合抑制端粒酶与端锚聚合酶1，能够共同将端粒长度缩短，故而，对端粒酶与端锚聚合酶1进行抑制，能够起到抗胃癌生长的效果[12-14]。

4 结论

现阶段中，虽然在胃癌干细胞研究中取得了一定的成果，但是仍然有许多问题需要深入进行探讨，比如尚未建立一套有效的胃癌干细胞表面标记物分离、识别法。除此之外，胃癌干细胞所表现出的明显特异性，即其在单个的癌症类型中，所存在的表型也是不同的。再加上胃癌干细胞和微环境之间需维持动态平衡，从而导致胃癌干细胞靶向治疗变得更为复杂。故而，需要对胃癌干细胞状态途径与分子进行调控和全面了解。随着生物信息学与高通量技术的快速发展，使得表观遗传与遗传改变分子标记易被发现，进而推进胃癌生物学标志得到进一步发展，从而有利于将靶向胃癌干细胞药物应用在临床试验或临床前阶段中。虽然靶向治疗临床疗效还需要得到相关结论的炎症，然而相较于传统治疗方法，靶向治疗胃癌干细胞分子，或者是联合药物与胃癌治疗方案可以精确在目标靶点发生作用，对干细胞特性与恶性生物学行为进行精确抑制，从而为胃癌治疗带来新希望。